EGFR, HER2, HER3 와 VEGF 를 동시에 목표로 하는 4 가 항체
항-HER 수용체 항체들인 서툭시맵 (cetuximab), 트라츠주맵 (trastuzumab)과 퍼투주맵 (pertuzumab)은 전이성 암을 치료하기 위해 임상에서 광범위하게 사용되고 있다. 그러나 HER 수용체들과 RTKs, 특히 HER-MET 간의 상호작용을 통한 활성화는 약물 저항성의 원인으로 밝혀지고 있다. 본 논문에서 중국 PLA 일반 병원 (General Hospital)의 왕동 쥬 (Wangdong Zhu) 박사 연구팀은 EGFR, HER2, HER3, VEGF를 동시에 인지하는 새로운 항체를 개발했다. FL518 (four-in-one 항체)과 CRTB6 (tetra-specific, 4 가)으로 불리는 이 항체들은 이들 수용체들에 의해 매개되는 신호전달을 시험관과 생체 내에서 차단하고 HER-MET 상호작용도 막았다. 다양한 종양 모델에서 동시에 2개의 목표물을 인지하는 two-in-one 항체들과 2중 특이성 항체들 (bispecific antibodies)과 비교해 볼 때 FL518과 CRTB6은 광범한 종양들에서 더욱 효과적이었다. 연구팀은 4가 항체들이 시험관과 생체 내에서 MET 활성화의 향상된 수준을 보이며 항-HER 에 저항적인 암의 성장을 막는데 2가 항체들보더 더 효과적이었다. 종합해 보면 이번 결과들은 단일 항체를 이용한 약물 저항성을 극복하고 혼합된 HER의 억제를 유도할 수 있는 새로운 항체 기술을 확보했다는데 그 의미가 있다.
HER (human epidermal growth factor receptor) 계열의 조절 장애는 종양 형성과 진행에서 중요한 역할을 수행한다. EGFR/HER1 (epidermal growth factor receptor) 과 HER2 계열에 관한 전임상과 임상 연구는 anti-EGFR 항체인 cetuximab과 panitumumab, anti-HER2 항체인 trastuzumab과 pertuzumab 및 EGFR 타이로신 카이네이즈 길항제인 erlotinib과 gefitinib의 개발로 이어졌다. 또 다른 종류인 HER3은 향상된 발현으로 인해 많은 종양 타입들에서 불리한 예후적 요소로 작용하고 빈약한 생존율과 연관성을 갖고 있기 때문에 새로운 약물 목표물로 등장하고 있다. HER 길항제들은 임상에서 광범위하게 평가되고 있지만 이러한 희망적인 항암 약물들은 종양 세포들에 의해 발달된 저항성으로 인해 제한적인 기간에만 효과적이다. 이렇게 집중적으로 증식하는 세포들이 강력한 신호전달 길항제들에 노출되었을 때 신호전달의 변화는 관찰된다. 예를 들어, 또한 HER3은 anti-EGFR이나 anti-HER2 치료에 대한 저항성의 발달에서 보고 되었다. EGFR 길항제들로 지속적인 치료에 반응하여 HER1 호모다이머 (homodimer)에서 HER1/HER3 헤테로다이머 (heterodimer) 신호전달로의 전환과 PI3K/AKT 기작의 활성화는 이러한 약물의 치료작용을 무력화시킨다. HER3의 상승발현은 AKT를 통해 음성적인 피드백에 의해 유도되는 것으로 보인다. 타이로신 카이네이즈 수용체 MET 의 증폭은 HER3 인산화와 PI3K 활성화를 유도하는데 이것은 HER3이 EGFR을 목표로 하는 치료에 대한 저항성을 유도하는 기작을 보여주고 있다.
최근에는 cetuximab 과 trastuzumab, cetuximab과 bevacizumab, trastuzumab과 pertuzumab을 포함하는 HER 계통의 핵심적인 신호전달 네트워크를 목표로 하는 혼합된 치료전략이 시도되고 있다. 최근 들어 2가지 서로 다른 항원들을 인지할 수 있는 2 중 특이성 항체들이 항체 엔지니어링의 개발에서 새로운 경향으로 자리를 잡고 있다. 예를 들어, 항-EGFR 나 항-HER2 로 엔진니어된 2 중 특이성 항체들은 항-HER 목표로 한 치료제로 기대되고 있다. 2 가지 목표 항원들에 특이적으로 부착되는 표면을 갖고 있는 two-in-one 항체들이 단일항체 부착 부위를 이용하여 높은 친화성을 갖고 이 분야에서 관심의 대상이 되고 있다. 또한 IgG를 기반으로 한 이중 특이성 항체들의 약물 동력학, 안전성와 작용 기능과 같은 생체 내 특성들이 기존의 단일 항체들과 유사한 것으로 예상되고 있어 임상적으로 활용되고 있다. 연구팀은 현재 항체 엔지니어링 기술을 활용하여 IgG를 기반으로 한 4 가 항체의 작용 기작과 효능을 보고하고 있다.
(그림 설명) 4 가 항체들의 디자인을 설명하고 있음. A, EGFR 와 HER3 에 부착되는 MEHD7954A, HER2 와 VEGF 에 부착되는 bH1-44 를 보여주고 있음. 모델은 PDB entry 3P11, 3P0Y, 1YY9, 1M6B, 3BE1 와 3BDY 로 부터 구성되었음. B. four-in-one 항체 FL518 와 C. 4 가 DVD-Ig CRTB6 의 도식을 보여주고 있음.
원문출처 : http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/1/159.abstract
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-08
http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=254289&cont_cd=GT