텔로머라아제(telomerase, TERT), 무병장수의 단초 ‘젊어지는 샘물’ 가능성
2010년 11월호 Nature에 노화의 진행과정이 단순히 억제 되는 것을 넘어서서 다시 젊어질 수 있다는, 즉 노화가 가역적 (reversible)한 과정임을 시사하는 흥미로운 결과가 발표되었다.
노화를 한마디로 정의 하긴 어려운 일이나, 노화와 관련된 다양한 증상들은 경험적 관찰을 통해 어느 정도 정형화 되어 있다고 하겠다.
나이가 들어감에 따라 개체를 이루는 조직 혹은 기관이 구조적 기능적인 쇠약해 지는 것이 가장 큰 특징 중 하나이다.
조직과 기능의 쇠약 기작을 분자수준에서 살펴보면, 게놈의 완전성 (genome integrity)이 떨어지면, DNA 손상 시그널링 (DNA damage signaling)과 아폽토시스와 같은 다양한 체크포인트반응 (checkpoint responses)가 유도되어 결국 조직이 손상된다는 것이 알려져 있다.
생쥐 모델을 이용한 다양한 연구는, 나이가 듦에 따라 텔로미어(telomere)의 기능이 약화되고, 이어 p53의 불활성화가 초래되며, 결국 아폽토시스와 같은 체크포인트반응이 활성화 되어, 정상적인 세포증식이 억제되고, 조직 줄기 세포 (tissue stem cells)나 전구체세포 (progenitor)들의 기능 및 활성화가 줄어들어 조직손상 (tissue atrophy)가 오고 전반적인 생체 기관계의 생리학적 기능이 손상을 받게 됨을 보여 준다.
사람의 노화 연구 결과도 telomere와 노화가 밀접한 연관을 가짐을 보여준다.
즉 텔로미어 길이가 짧아지면 노화 관련 질병 (age-associated disease), ataxia-talengiectasia, Werner syndrome, dyskeratosis congenita, liver cirrhosis와 같은 퇴행성 질병이 증가하는 것으로 보고된다. 재미있게도 ataxia-talengiectasia나 Werner syndrome 세포에 정상적인 TERT를 활성화 하면, 세포의 정상적인 증식능력을 회복시킬 수 있다.
암저항성생쥐(cancer-resistance mice) 모델의 상피조직 (epithelial tissue)을 이용한 실험에서는 TERT를 과발현 시킨 경우 수명이 증가함을 보여 주었다. 또한, 정상형(wild-type) 생쥐를 심각한 조직 손상을 가진 mTerc-/- 생쥐와 교배 시키는 실험에서, 후기세대(late generation) 생쥐를 정상형과 교배할 경우, 심각한 조직 손상으로 나타나는 노화의 표현형이 회복이 된다는 사실이 알려진 바가 있다.
이는, 정상 mTerc allele이 도입된 경우, mTerc-/- 후기 세대의 생식세포 (germ cells)가 수정하는 동안 정상적인 telomere 기능이 회복되었음을 의미하는 결과라 하겠다.
텔로머라아제 결손 (Telomerase-deficient) 생쥐는 노화 관련 DNA 손상에 의한 노화형질유도 시그널링 활성화 연구를 위한 in vivo 모델로 널리 사용되어 왔다.
텔로미어 손실과 uncapping은 점진적인 세포손상 (tissue atrophy), 줄기세포손실(stem cell depletion), 기관계파괴(orgain system failure), 상처회복반응 손상(impared tissue injury responses)를 유도한다. Harvard 대학의 Dr. Ronald A. Depinho 박사 팀은 이러한 telomere관련 연구 결과들을 근거로 하여, 내재텔로머라아제 (endogenous telomerease)활성화를 회복시켜 주면, 심각한 텔로미어기능이상 (telomere dysfunction)을 가진 성인 (adult) 생쥐의 다양한 노화관련손상 (multi-system degeneration)이 멈추거나 혹은 멈추는 데서 더 나아가 표현형을 역전시킬 수 있는지 테스트 하고자 하였다.
이 그룹은 이 실험을 위해, 4-hydroxytamoxifen(4-OHT)-inducible TERT-ER knock-in 생쥐를 만들었다.
그 결과, TERT-ER homozygous 생쥐는 비정상적인 짧은 텔로미어를 가지며 교배를 계속하여 세대를 증가 시킴에 따라 따라 점점 DNA 손상 시그널링과 조직 손상 표현형을 나타내기 시작했다. 세대가 많이 지난 후기세대(late generation)에 TERT-ER을 4-OHT에 의해 유도하여 TERT-ER을 재활성화 한 결과 놀랍게도 텔로미어의 길이가 늘어나고 DNA손상 시그널링이 줄어들며 아폽토시스를 비롯한 체크포이인트 반응이 줄어듦을 관찰할 수 있었다.
또한, 세포배양 실험에서 증식이 멈췄던 세포의 증식이 다시 시작 되었으며, 고환, 이자, 내장등에서, 이미 진행되엇던 세포 손상 표현형이 현격히 줄어듦을 관찰할 수 있었다. 더불어, 이렇게 유도된 TERT-ER 활성화가 뉴론 세포의 증식을 재 활성화 할 수 있음을 관찰하였다.
즉, Sox2+ neural progenitor 세포가 재활성화 되었고, Dcx+ new-born neurons과 Olig2+ oligodendrocyte의 집단을 증식이 회복되었다.
이러한 뉴런세포의 증식 회복이 실제 기억력 감퇴를 회복시킬 수 있는지 여부에 관하여는 더 연구를 진행하여야 겠지만, Dr. DePinho의 실험결과는 노화의 과정이 기존에 알려진 것과는 달리 가역적인 과정으로서 텔로머라아제 활성화를 통해 세포나 조직이 다시 젊어질 수 있음을 시사한다 하겠다.
영원히 살고자 하는 인간의 소망이 먼 장래에 이루어 질 수 있음을 시사하는 것은 아닌지…
Nature 2010 Nov 28. [Epub ahead of print]
최선심 (강원대학교 의생명공학과
http://www.ksbmb.or.kr/webzine3/index.php?CatNo=1194