화학공장 대체 방안 ‘아이브릿지’에서 찾다
생명화학공학과 이상엽 특훈교수 연구팀, 화장품 첨가제, 식품 첨가제, 플라스틱 원료 등을 생산하는 미생물 세포공장을 효율적이고 빠르게 구축할 수 있는 컴퓨터 시뮬레이션 프로그램인 아이브릿지(iBridge)를 개발
친환경적이고 지속가능한 발효법으로 화학 공장을 대체하는 방안 마련
기후 변화와 환경 문제가 심각하게 대두됨에 따라 현재의 화학 공장을 대체할 수 있는 지속가능한 미생물 세포공장이 크게 주목받고 있다. 미생물 세포공장으로 활용할 미생물을 개량하기 위해선 미생물이 가진 유전자들의 발현을 증폭 또는 억제해 유용한 화합물을 생산하도록 미생물 대사 메커니즘을 개량해야 하지만, 어떠한 유전자를 증폭하고 억제할 것인지 결정하는 것은 지금까지 어려운 문제로 남아있다.
KAIST(총장 이광형)는 이상엽 특훈교수 연구팀이 아이브릿지(iBridge)라는 시뮬레이션 프로그램을 개발하여 생산하고자 하는 화합물에 맞춤형 미생물 공장을 구축할 수 있도록 과발현 및 억제 유전자들을 예측함으로써 미생물 공장을 적은 비용으로 빠르고 효율적으로 구축하는 방법을 제시했다고 9일 밝혔다.
KAIST 이상엽 특훈교수가 창시한 시스템 대사공학은 유전공학, 합성생물학, 시스템생물학, 발효공학 등을 접목해 개량한 미생물을 이용해 유용한 화합물들을 생산하는 분야다. 미생물을 목표로 하는 유용한 화합물을 생산하도록 개량하기 위해선 미생물의 유전자들을 삭제, 발현억제, 과발현 등이 필수적이지만, 이를 일일이 실험적으로 확인하지 않고서는 여전히 전문가들조차 판별하기 어려워 많은 시간과 자원이 소모된다.
연구팀은 신규 개발된 아이브릿지(iBridge) 시뮬레이션을 활용해 세 가지의 유용한 화합물을 세계 최고 수준으로 생산하는 대장균 미생물 세포공장을 구축하는 데 성공했다. 연구팀은 많은 화장품에서 보습제 역할을 하는 판테놀, 나일론의 원료인 퓨트레신, 항균성 식품첨가제인 4-하이드록시페닐젖산 등을 생산하는 대장균 균주를 개발하고, 신규 개발된 시뮬레이션 아이브릿지(iBridge)를 활용해 세계 최고 농도로 이들 화합물을 생산하는 공정을 개발했다. 그뿐만 아니라 연구팀은 이들 세 가지 외에도 산업적으로 유용한 화합물 298 여종의 미생물 공장을 구축하기 위한 과발현 및 억제 유전자들을 예측해 제시했다.
이번 논문의 공동 제1 저자인 KAIST 이영준 박사는 “이번에 개발된 시뮬레이션을 이용하니 여러 가지 미생물 공장들이 기존방법보다 월등히 빠른 속도로 구축됐다”며 “더 다양한 유용한 화합물들을 생산하는 미생물 세포공장들이 이 기술을 활용해 빠르게 구축될 수 있을 것”이라고 말했다.
또한 이상엽 특훈교수는 “시스템 대사공학은 현재 우리가 해결해야 할 기후변화문제에 접근하는 매우 중요한 기술”이라며 “이 시뮬레이션은 기존의 화학 공장을 친환경 미생물 공장으로 대체하는 시기를 앞당기는 데 크게 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
생물공정연구센터 김원준 박사, 이영준 박사, 생명화학공학과 김현욱 교수와 이상엽 특훈교수가 참여한 이번 논문은 셀 (Cell) 誌가 발행하는 `셀 시스템즈 (Cell Systems)'에 동료심사를 거쳐 11월 6일 온라인판에 게재됐다.
※ 논문명 : 세포 내 화학반응 속도의 공분산의 합을 활용한 게놈 수준 과발현 및 억제 유전자 예측 (Genome-Wide Identification of Overexpression and Downregulation Gene Targets Based on the Sum of Covariances of the Outgoing Reaction Fluxes)
※ 저자 정보 : 김원준 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 이영준 (한국과학기술원, 공동 제1 저자), 김현욱 (한국과학기술원, 공동 제1 저자) 및 이상엽(한국과학기술원, 교신저자) 포함 총 6 명
한편, 이번 연구는 과기정통부가 지원하는 ‘석유대체 친환경 화학기술개발사업의 ‘바이오화학산업 선도를 위한 차세대 바이오리파이너리 원천기술 개발’ 과제(과제책임자 KAIST 이상엽 특훈교수) 및 바이오매스기반 탄소중립형 바이오플라스틱 제품기술개발사업’ 과제(과제책임자 KAIST 최소영 연구교수)의 지원을 받아 수행됐다.
아이브릿지 사이트: https://github.com/kaistsystemsbiology/iBridge.git
□ 연구 배경
ㅇ 지속가능한 화학산업을 위해 기존화학 공장을 바이오기반 미생물 세포공장으로 대체하는 기술들이 주목을 받고 있다. 시스템 대사공학을 활용하면 재생가능한 바이오매스 (biomass)로부터 다양한 유용한 화합물들의 생산이 가능하다. 하지만 매우 복잡한 시스템인 생물대사네트워크를 조작하여 목표 화합물을 과생산하기 위해선 다각적인 분석과 엔지니어링(engineering)이 필수적이다.
ㅇ 생물대사네트워크를 체계적으로 분석하기 위한 대표적인 접근법으로 게놈수준 대사모델 (genome-scale metabolic model, GEM)을 이용한 균주 설계법이 있다. 게놈수준 대사모델은 대사유전자-단백질 반응의 연관성을 통해 생물대사네트워크를 화학 양론적으로 구성하고, 세포 내 대사체들의 물질균형을 이용해 가상세포를 활용한 대사 시뮬레이션을 가능하게 하는 컴퓨터 대사 모델이다.
ㅇ 지금껏 게놈수준 대사모델을 활용한 목표화학물질 증산을 위한 시뮬레이션들이 개발되었지만, 목표 화합물의 생산을 극대화 할 수 있는 과발현 및 억제 유전자 들을 제시하는 문제는 충분히 해결되지 못했다.
ㅇ 이러한 상황에서 목표 화합물 맞춤형 유전자 과발현 및 억제 타겟을 모두 찾아줄 수 있는 시뮬레이션 방법을 모색하게 되었다.
□ 연구내용
ㅇ 본 연구에서는 게놈수준 대사모델을 활용한 시뮬레이션을 통해 목표 화합물 생산에 긍정적인 영향을 주는 양성대사체와 부정적인 영향을 주는 음성대사체를 구분한다. 음성대사체로부터 양성대사체로의 대사흐름을 전환할 수 있는 가교(bridge) 반응을 과발현 유전자로 선별하고, 그 반대의 경우를 억제유전자로 선별하는 iBridge 라는 시뮬레이션을 개발하였다.
ㅇ 화장품의 보습제로 사용되는 판테놀, 나일론의 원료인 퓨트레신, 항균성 식품첨가물인 4-하이드록시페닐젖산을 각각 과량 생산하는 균주들을 개발하였다. 여기에 신규 개발된 iBridge를 활용하여 생산능을 크게 향상 시키는 데에 성공하여 모두 세계 최고 수준의 생산량을 보여주는 미생물 균주들이 구축되었다.
ㅇ 더 나아가 iBridge를 활용하여 산업적으로 유용하다고 판단되는 298 개의 미생물 세포공장의 생산능을 향상시키기 위한 과발현 및 발현억제 유전자 타겟을 예측하여 제시하였다.
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BRIC (ibric.org) Bio통신원(KAIST) 등록일2023.11.10