에스트로겐 결핍 후 침샘 조직 내 증가하는 TGF-β2에 의한 타액 생산 세포의 사멸 기전 제시
노인성 구강건조증에 확장하여 적용 가능한 발견으로 기대
부산대학교 김형식·이병주 교수 연구팀이 폐경 후 구강건조증의 원인을 밝혀내고, 이를 제어할 수 있는 새로운 치료 가능성을 제시했다.
연구팀은 폐경 후 침샘 조직 내에 TGF-β2가 증가함에 따라 철 이온의 세포 내 균형이 무너지고 철 의존성 세포사멸인 페롭토시스 (ferroptosis)에 의해 침 생산을 담당하는 선포세포가 죽게 된다는 것을 발견했습니다.
* 페롭토시스 (ferroptosis): 철분 의존성 세포사멸, 세포막의 과산화지질 축적으로 인한 세포사멸
* 선포세포: 침샘을 구성하는 세포 중 침을 생산하는 기능을 담당하고 있는 세포, 구강건조증 발병 시 일반적으로 선포세포의 수가 감소함
○ 연구논문 정보
- 논문제목 TGFβ2-Driven Ferritin Degradation and Subsequent Ferroptosis Underlie Salivary Gland Dysfunction in Postmenopausal Conditions
- 논문링크 https://doi.org/10.1002/advs.202400660
○ 게재 학술지명, 게재 일자, 연구자 정보
- 게재 학술지: Advanced Science
- 게재 일자: 2024년 10월 31일
연구자 정보: (제1저자) 오수정, 신예영 (교신저자) 이병주, 서유진, 김형식
이번 연구는 과학기술정보통신부 한국연구재단 바이오·의료기술개발사업 (줄기세포 ATLAS 기반 난치성 질환 치료기술개발) 지원으로 수행됐다.
구강건조증은 침샘의 기능이 저하되어 발생하는 질병으로, 폐경 후 여성에서 특히 유병율이 높은 것으로 보고되고 있다. 침샘 기능의 저하는 목마름, 삼킴 및 미각 장애, 구취, 구강 내 염증, 충치 등의 증상을 야기하며 환자의 삶의 질을 크게 저하시킨다. 지금까지의 치료는 일시적인 증상 완화에만 집중해왔다. 이에 연구팀은 구강건조증의 근원적 예방 및 치료 기술을 제시하기 위해 철 의존성 세포 사멸이 침샘 손상의 주요 원인임을 밝히고, 이를 제어하기 위한 새로운 시도를 하였다.
연구팀은 난소절제술을 받은 마우스 모델에서 침샘 기능이 저하되는데, 이 때 침샘 조직 내에서 TGF-β2 신호와 철 의존성 세포사멸인 페롭토시스가 활성화되어 있음을 발견하였다.
또한, 동물 모델에서 발견한 활성화 기전을 구체화하기 위해 마우스 및 사람의 침샘 오가노이드를 제작하였으며, TGF-β2가 침샘 상피세포에서 세포 내 철 이온의 저장 및 재사용 기전을 교란시켜 페롭토시스에 의한 세포사멸을 유도한다는 것을 입증하였다.
* 오가노이드 (organoid): 줄기세포를 3차원 배양하여 세포의 자가 조직화를 유도함으로써 제작 가능한 장기유사체, 미니 장기
최종적으로 연구팀은 동물실험을 통해 페롭토시스 억제제 (liproxstatin-1)가 구강건조증 예방에 효과적일 수 있음을 확인하였다. 즉, 페롭토시스 억제제 투여를 통해 난소절제 후 감소하는 침샘의 침 분비량과 선포세포의 분포 면적이 모두 보존됨을 확인하였다. 또한, 환자의 조직을 분석함으로써 새롭게 규명한 기전에 의해 환자의 침샘이 손상되어 있음을 확인하였다.
이번 연구는 폐경 후 구강건조증의 근본적인 원인을 규명하고, 이를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 가능성을 제시하였다. 특히, 철 의존성 세포사멸이나 사멸을 유도하는 신호를 억제함으로써 침샘 기능을 회복시킬 수 있다는 점에서 구강건조증 치료에 새로운 접근법을 제시하였다. 눈물샘과 같은 다른 외분비샘도 침샘과 매우 유사한 구조와 기능을 가지고 있기 때문에 이러한 발견은 다른 외분비샘의 기능 저하로 인한 질환에도 확장되어 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
김형식 교수는 “이번 폐경성 구강건조증 연구결과를 통해 노인성 구강건조증 해결의 실마리가 보이기 시작했으며 후속 연구를 통해 발굴한 기전이 일반적인 노인성 구강건조증에 공통적으로 관찰되는지 확인할 계획이다”라고 밝혔습니다.
(그림1) 에스트로겐 결핍에 의한 침샘 선포세포 사멸 기전
에스트로겐 감소에 따라 침샘 조직 내 과도해진 TGF-β2 신호는 철 이온의 저장을 감소시키는 반면 재사용은 증가시켜 세포 내 철 이온의 농도가 높아지게 하고 이는 세포막 지질과산화로 이어짐. 이러한 페롭토시스에 의한 선포세포 사멸은 침샘 생산 저하로 이어져 구강건조증을 유발함. [사진=부산대학교]
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BRIC Bio통신원(부산대학교) 등록 2024.11.04