파킨슨병 유발 한국인 특이 유전자 첫 발견
한국뇌연구원(KBRI)은 신경·혈관단위체 연구그룹 채세현 선임연구원과 서울아산병원 정선주(신경과)‧성창옥(병리과) 교수 공동연구팀이 한국인에게서 많이 발생하는 산발성 파킨슨병을 유발하는 특이 유전자를 처음 발견했다고 6일 밝혔다.
파킨슨병은 대표적인 퇴행성 뇌질환으로 60세 이상 인구의 1.2% 이상에서 발생하며, 특히 한국인 환자의 95%이상이 산발성 파킨슨병에 해당되나, 아직까지 관련 유전자는 발견하지 못했다.
한국뇌연구원‧서울아산병원 공동연구팀은 국내 산발성 파킨슨병 환자 410명과 같은 나이의 일반인 200명에 대해 전장유전체*를 분석한 결과, 한국인 환자에게서 파킨슨병 발병과 연관된 특이 유전자인 GPR27를 최초로 발견하였다.
* 전장유전체 : 세포 속에 들어 있는 전체 DNA 또는 DNA의 염기서열
뇌에서 발현양이 높은 유전자인 GPR27의 유전변이는 파킨슨병 원인인자인 알파-시뉴클린 단백질 발현과도 연관성이 높으며, 도파민 신호의 감소와도 관련이 있는 것을 확인하였다.
GPR27 유전자는 뇌에서 신경가소성과 에너지 대사를 조절하는 것으로 알려져 있으며, GPR27의 유전변이는 정상적인 단백질의 생산 및 기능을 어렵게 해 파킨슨병의 원인이 될 것으로 예측된다.
대규모 한국인 파킨슨병 환자 코호트에 대해 최초로 전장유전체를 분석한 이번 연구에서 한국뇌연구원 채세현 박사팀이 연구 설계와 유전체 데이터 생성 및 분석을 맡고, 서울아산병원의 성창옥 교수팀이 유전체 데이터 정밀 분석, 정선주 교수팀이 연구 설계와 대규모 환자 코호트 구축 및 분석을 맡았다.
공동연구팀에서 사용한 전장유전체 분석은 환자 개인의 DNA 염기서열 전체를 해독하는 방식으로 연구가 비교적 활발히 진행된 단백질 암호화 영역 외에도 유전체 전 영역에 걸쳐 발생하는 유전변이를 포괄적으로 찾아낼 수 있는 최신 기법이다.
특히, 향후 커뮤니티형 공공 분양 플랫폼 구축을 통해 본 연구결과 및 연구데이터에 대한 지속적인 임상유전학적 해석과 검토를 진행할 예정이다.
교신저자인 정선주 교수는 “이번 연구는 한국인의 DNA에서 파킨슨병 발병과 연관된 신규 위험인자를 발견한 것에 큰 의의가 있다”며 “향후 파킨슨병 발병 예측 및 환자 개인별 맞춤 치료를 위한 유전적 지표로 활용하는데 큰 도움이 될 것”이라고 밝혔다.
공동교신저자인 채세현 박사도 “파킨슨병 치료를 위한 뚜렷한 치료제나 치료법이 아직 없는 상황에서 이번에 발견된 유전자는 새로운 치료표적에 기반한 파킨슨병 신약 개발에 활용할 수 있을 것”이라고 말했다.
서울아산병원의 오지혜 박사와 조성양 임상전임강사가 제1저자, 한국뇌연구원 류연진 선임연구원과 윤희정 연구원이 공동저자로 참여한 이번 연구는 국제학술지 ‘Experimental & Molecular Medicine (IF: 12.172)’ 최신호에 게재되었다.
* (논문명) 전장유전체 분석을 통한 파킨슨병 발병 위험 증가과 연관된 신규 유전변이 발굴 (원제: Whole-genome sequencing reveals an a association between small genomic deletions and an increased risk of developing Parkinson’s disease)
* (저자) 오지혜, 조성양(제1저자), 류연진, 윤희정 (공동저자), 성창옥, 채세현, 정선주 (교신저자)
□ 논문명, 저자정보
논문명
Whole-genome sequencing reveals an association between small genomic deletions and an increased risk of developing Parkinson’s disease(nature.com)
저널명
Experimental & molecular medicine
저자정보
류연진, 윤희정 (공동저자), 채세현 (교신저자)
□ 논문의 주요 내용
1. 연구 배경
◦ 파킨슨병은 60세 이상 인구의 1.2% 이상에서 발생하는 흔한 퇴행성 뇌질환으로 급격한 인구 고령화에 따라 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있다.
◦ 그러나 파킨슨병은 진단 초기에 사용할 수 있는 증상 완화제 외에 뚜렷한 치료제 및 근본 치료법이 아직 없는 상황으로 의료적 미충족 수요가 매우 크다.
◦ 파킨슨병은 뇌의 중뇌 흑질 부위의 도파민 신경세포를 비롯한 뇌신경계의 다양한 신경세포들이 지속적으로 사멸하는 대표적인 퇴행성 뇌 질환이며, 운동 증상과 더불어 치매, 우울, 불안, 환시, 수면장애, 자율신경장애 등의 비운동 증상이 환자마다 다양하게 발생한다.
◦ 또한, 파킨슨병의 원인인자인 알파-시뉴클린 단백질의 비정상 침착과 신경세포 간 전파가 환자마다 다양하게 발생하기 때문에, 파킨슨병의 근본적인 치료법 개발을 위해서는 임상증상의 다양성에 대한 원인 규명이 필요하다.
◦ 한국인 파킨슨병 환자 중 95% 이상은 산발성 파킨슨병(sporadic Parkinson’s disease) 환자로 서양인과 비교하여 가족성 파킨슨병 환자의 비율이 상당히 적다. 최근 산발성 파킨슨병의 발생과 연관된 유전변이가 보고되고는 있지만 잃어버린 유전력 (missing heritability)이 60% 이상으로 높은 상황으로, 근본적인 치료법 개발을 위해서는 산발성 파킨슨병 발병과 연관된 유전체 인자 규명이 필요하다.
◦ 본 연구에서는 한국인 산발성 파킨슨병 환자의 전장유전체 (whole-genome sequencing) 분석을 통해 파킨슨병 발병과 연관된 신규 유전변이를 발굴하였으며, 이를 통해 새로운 치료표적 발굴 및 파킨슨병 환자의 개인별 맞춤치료의 가능성을 제시하였음.
2. 연구 내용
◦ 한국뇌연구원 한국뇌은행, 서울아산병원 신경과 정선수교수, 병리과 성창옥교수 공동 연구팀은 파킨슨병 환자 410명과 동일 연령 대조 그룹 200명에 대한 전장유전체 분석을 수행하여 산발성 파킨슨병과 연관된 유전변이를 발굴하였다.
◦ 산발성 파킨슨병이 이러한 체세포 유전변이 때문에 생길 수 있다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 본 연구를 통해서 기존에 보고되지 않은 신규 파킨슨병 특이적 유전변이를 찾을 수 있었다.
◦ 특히, 본 연구를 통해 발굴된 신규 파킨슨병 위험인자 중 GPR27 유전자는 뇌에서의 발현양이 높은 유전자로, GPR27 유전자의 유전변이는 파킨슨병 원인인자인 알파-시뉴클린 단백질 발현과도 연관성이 큰 것을 확인하였다.
◦ 또한, GPR27 유전변이는 도파민 신호의 감소와도 연관성이 있음을 확인하였다.
◦ 파킨슨병 발병과 밀접한 연관성을 가진 신규 위험인자를 발굴한 해당 연구 결과는 국제학술지 Experimental & molecular medicine 최신호에 게재됐다.
3. 연구 성과 및 기대효과
○ 이번 연구결과는 대규모 한국인 파킨슨병 코호트의 전장유전체 염기서열 분석을 통해 파킨슨병 발병과 연관된 신규 위험인자를 발견한데 의의가 있으며, 이는 향후 파킨슨병 발병 예측 및 환자 개인별 맞춤치료를 위한 유전적 지표로서 활용 가능성이 매우 크다.
○ 파킨슨병의 근본 치료제에 대한 의료적 미충족 수요가 매우 큼에도 불구하고, 현재까지 증상 개선을 위한 도파민성 약물 외에 파킨슨병을 완치시키거나 파킨슨병의 진행을 느리게 하는 치료제가 없다는 점을 고려하였을 때, 본 연구를 통해 발견된 파킨슨병 위험인자는 새로운 치료표적 발굴을 통한 파킨슨병 신약 개발의 측면에도 큰 의미가 있을 것으로 사료 된다.
생명과학 한국뇌연구원 (2023-04-06)