'킴리아' 신경학적 부작용 관리 실마리 풀리나
노비키 교수팀, 미국암연구학회지에 'ICANS' 관련 연구 논문 게재
"CAR-T 세포 치료의 신경학적 부작용, 혈중 인 수치로 예측 가능해"
낮은 혈중 인산염 수치가 CAR-T 세포 치료의 신경학적 부작용과 관련이 있을 수 있다는 게 밝혀지며, '킴리아' 등 CAR-T 세포 요법을 받는 환자에게서 '면역세포연관 신경독성증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, 이하 ICANS)' 모니터링이 한결 수월해질 전망이다.
미국 캘리포니아의대 존슨종합암센터(Jonsson Comprehensive Cancer Center, JCCC) 시어도어 노비키(Theodore S. Nowicki) 교수 연구팀은 지난 19일 미국암연구학회(AACR) 저널인 'Cancer Immunology Research'에 '증가된 효과기 세포 대사활동으로 인한 저인산혈증은 CD19 표적 CAR-T 세포 치료에서 신경독성 증상과 연관이 있다(Hypophosphatemia Due to Increased Effector Cell Metabolic Activity Is Associated with Neurotoxicity Symptoms in CD19-Targeted CAR T-cell Therapy)'는 제목의 논문을 게재했다.
CAR-T 세포 요법은 혈액암, 특히 B세포 백혈병 및 림프종의 치료에 혁명을 일으켰다. '킴리아(성분명 티사젠렉류셀)', '예스카타(성분명 악시캅타진 실로류셀, 이하 Axi-Cel)' 등 CD19 표적화 CAR-T 세포 제품들은 성인 및 소아의 재발불응성 미만성 거대 B세포 림프종 및 B세포 급성 림프모구성 백혈병 등에 승인돼 완치율을 높였기 때문.
하지만 이 같은 임상적 성공에도 불구하고 CAR-T 세포 요법은 사이토카인방출증후군(cytokine release syndrome, CRS) 및 ICANS 발생과 관련이 있는 것으로 알려져 주의가 요구됐다.
일반적으로 CRS와 동시에 나타나는 ICANS은 치료 환자의 약 50%에 영향을 미쳐 착란, 섬망, 실어증, 운동 능력 장애, 졸음 등과 같은 증상을 일으켜, 심한 경우 발작과 혼수상태를 포함한 생명을 위협하는 상황이 발생하기도 한다.
연구진은 "ICANS의 치료는 현재 비특이적이고, 자체적인 부작용이 있을 수 있는 지지요법과 스테로이드로 제한돼 있다"라며 "따라서 ICANS 발생을 예측할 수 있다면, 이는 임상의에게 매우 유용한 도구가 될 것"이라고 강조했다.
연구진은 ICANS이 영양재개증후군(Refeeding syndrome)이나 패혈증(sepsis)과 같이 인산화된 중간체에 대한 대사 요구의 급격한 증가로 인해 발생할 수 있는 '저인산혈증'의 신경학적 징후와 유사하다는 점에서, CAR-T 세포 효과기 대사 활성이 증가된 세포외 인산염 소비와 관련이 있는지 여부와 함께 저인산혈증과 ICANS 사이의 가능한 연관성을 조사했다.
낮은 인산염 수치 뒤에 있는 추정 메커니즘을 조사하기 위해 연구진은 CD19 항원을 발현하는 림프종 세포를 CD19 표적 CAR-T 세포와 공동 배양했으며, 저인산혈증과 ICANS 발병률 간의 관계를 조사하기 위해 캘리포니아 의과대학에서 CD19 표적 CAR-T 세포 요법으로 치료받은 B세포 악성 종양 환자 77명의 임상 코호트를 후향적으로 분석했다.
그 결과 연구진은 시험관 내 림프종 세포 사멸이 배양 배지에서 감소된 인산염 농도와 관련이 있음을 발견했다. 또한, 림프종 세포와 공동 배양된 CAR-T 세포가 단독으로 배양할 때보다 훨씬 더 많은 인산염을 소비한다는 것을 알아냈다.
논문에서 연구진은 "CAR-T 세포의 증가된 인산염 소비는 증가된 사이토카인 방출에 의해 나타난 것과 같이 CD19 항원 인식 후 활성화 및 증가된 인산염 의존성 대사 활성과 관련이 있다"며 "이러한 발견은 CAR-T 세포 매개 세포 사멸이 환자의 저인산혈증을 유발할 수 있는 대사 요구를 증가시킨다는 것을 나타낸다"고 설명했다.
그 외에도 임상 코호트에서는 환자의 30%에서 ICANS이 발병했으며, 약 60%에서 저인산혈증(혈청 인산염 농도가 2mg/dL 미만으로 정의됨)이 있는 것으로 나타났다.
분석 결과 칼륨과 마그네슘의 혈청 수준도 각각 환자의 52%와 72%에서 낮았지만, 낮은 인산염만이 ICANS과 유의하게 관련이 있었으며 ICANS이 발병한 대부분의 환자(91%)가 저인산혈증을 보였다(표). 또한 환자의 인산염 농도는 CAR-T 세포 주입 후 5일째 가장 낮았으며, 이는 ICANS의 발병 시간 중앙값과 일치했다.
연구진은 "저인산혈증을 경험한 일부 환자에게서 ICANS이 발병하지 않았지만, ICANS 환자는 지속적으로 더 심각한 정도의 저인산혈증이 있음을 발견했다"며 "게다가 인산염 수치가 낮은 환자들 사이에서 저인산혈증의 중증도는 그들이 발병한 ICANS의 중증도와 상관관계가 있었다"고 설명했다.
연구진은 저인산혈증이 있는 환자와 그렇지 않은 환자 간의 ICANS 중증도에서 유의한 차이를 관찰하지는 못했다. 그러나 연구진은 "낮은 인산염 수치를 가진 환자는 정상 범위 내에 있는 인산염 수치를 가진 환자보다 ICANS 기간이 훨씬 더 길었다"며 "향후 더 큰 표본 크기나 다른 연구의 메타 분석을 통해 중증도의 변화를 더 민감하게 감지할 수 있을 것"이라고 덧붙였다.
연구진은 "CAR-T 세포 치료로 인한 신경학적 부작용의 발생률과 중증도는 저인산혈증이 있는 환자에서 더 높았다"라며 "임상의들은 잠재적으로 CAR-T 세포 제품을 투여받는 환자에서 정기적인 혈청 인산염 측정을 통해 ICANS 발생 위험 및 시기를 예측하는 게 도움이 될 수 있다"고 강조했다.