- IBS 한국바이러스기초연구소,‘넥스트 코로나 팬데믹’대비 표적 치료 전략 제시 -
- 인간 기관지 오가노이드 활용, 코로나바이러스 4종의 숙주세포 감염 메커니즘 비교 -
코로나19 팬데믹은 종식됐지만, 변종 혹은 신종 코로나바이러스가 넥스트 팬데믹을 유발하리란 우려는 여전히 크다. 코로나바이러스 별 ‘맞춤형 치료전략’을 수립할 단서가 제시됐다. 최영기 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 한국바이러스기초연구소 신변종 바이러스 연구센터장 연구팀은 이주연 국립보건연구원 신종바이러스연구센터장 연구팀과 공동으로 인체감염을 유발했던 4종 코로나바이러스의 서로 다른 숙주세포 감염 전략을 확인했다.
코로나바이러스는 호흡기와 소화기 감염병을 유발하는 바이러스다. 지금까지 인간에게 감염을 일으킨 코로나바이러스는 총 7종이다. 2003년 사스(SARS-CoV), 2012년 메르스(MERS-CoV), 2019년 코로나19(SARS-CoV-2) 등 세계적인 팬데믹을 유발한 코로나바이러스와 매년 반복되는 감기 코로나바이러스(HCoV-OC43) 등이 여기 포함된다. 코로나바이러스는 야생동물과 가축에 널리 존재하면서, 종을 넘어 전파될 가능성도 커 차후에도 팬데믹을 유발하리란 우려가 지속 제기된다.
전염병 연구에는 사람의 장기 구조를 인공적으로 만든 오가노이드(장기 유사체)가 주로 쓰인다. 코로나바이러스에 관해서도 오가노이드를 이용해 감염경로 및 숙주세포의 반응, 잠재적 치료법 개발 등의 연구가 많이 이뤄졌다. 하지만 지금까지의 연구는 개별 코로나바이러스만 다뤘을 뿐, 여러 코로나바이러스 간의 감염 메커니즘 차이를 복합적으로 분석한 연구는 거의 없었다.
이에 연구진은 사스, 메르스, 코로나19, 감기 코로나바이러스 등 4종의 코로나바이러스를 오가노이드에 감염시켜 숙주와 바이러스 간의 상호작용을 종합적으로 분석하는 연구를 수행했다. 우선 연구진은 인간 기관지를 구성하는 주요 네 가지 세포인 기저세포, 클라라세포, 잔세포, 섬모세포가 온전하게 자라난 기관지 오가노이드를 제작했다.
먼저 4종 코로나바이러스에서 모두 감염 시 총 세포 수는 감소하지만, 호흡기 점액을 생성하는 잔세포(Globlet Cell)의 수가 증가함을 확인했다. 코로나바이러스의 침입에 대항하여 점액을 바탕으로 기도 상피의 면역반응이 일어난다다는 의미다.
각 코로나바이러스가 주로 표적하는 기관지 세포에는 차이가 있었다. 감기 코로나바이러스는 클라라세포(Club Cell)를 주로 감염시키는 반면, 사스와 코로나19 바이러스는 섬모세포(Ciliated Cell)를 주로 감염시켰다. 메르스 코로나바이러스의 경우 잔세포에 대한 현저한 감염 친화성을 보였다.
제1저자인 박동빈 박사후연구원은 “4종 중 감기 코로나바이러스는 감염시킨 세포의 수 자체는 가장 많았지만, 세포 내 바이러스 증식 정도는 가장 낮았다”며 “사스, 메르스, 코로나19와 달리 감기의 병원성이 낮은 이유”라고 설명했다.
또한, 4종 바이러스에 대한 숙주의 반응을 확인했다. 바이러스 감염 시 염증반응에 관여하는 유전자 발현을 증가하지만, 바이러스 감염과 증식을 저지하는 인터페론 유전자 발현이 감소하는 경향이 공통으로 나타났다. 다만, 바이러스 증식을 저해하기 위한 전략은 각각 달랐다.
연구를 이끈 최영기 센터장은 “그간 코로나바이러스 감염 및 치료에서 섬모세포만 중요하게 다뤄진 것과 달리, 이번 연구는 바이러스의 종류에 따라 클라라세포와 잔세포의 역할이 더 클 수 있음을 제시했다”며 “숙주-바이러스 간 상호작용 및 항바이러스 메커니즘에 대한 통찰력을 확장한 만큼, 향후 각 코로나바이러스에 특이적인 표적 치료전략 개발에 기여할 것으로 기대한다”고 말했다.
연구 결과는 4월 9일 국제학술지 ‘의학바이러스저널(Journal of Medical Virology)’온라인판에 게재됐다.
논문/저널/저자
Differential beta-coronavirus infection dynamics in human bronchial epithelial organoids / Journal of Medical Virology (2024)
Dongbin Park, Se-Mi Kim, Hobin Jang, Kanghee Kim, Ho young Ji, Heedong Yang, Woohyun Kwon, Yeonglim Kang, Suhee Hwang, Hyunjoon Kim, Mark Anthony B. Casel, Issac Choi, Jeong-Sun Yang, Joo-Yeon Lee, Young Ki Choi
연구 이야기
[연구 배경] 코로나바이러스는 사람을 포함한 여러 동물에 널리 퍼져있다. 특히 사스, 메르스, 코로나19의 경우에서처럼 동물들에서 사람으로 종간전파가 일어날 때, 팬데믹을 유발할 수 있다. 미지의 팬데믹에 대비하기 위해서는 기존 사람들 사이에 퍼져있으면서 감기를 유발하는 저병원성 코로나바이러스와 종간전파가 일어나서 인류에게 막대한 피해를 입힌 고병원성 코로나바이러스를 구분하고, 서로 다른 바이러스에 대한 숙주 반응을 비교분석 할 필요가 있다.
[연구 과정] 먼저 기저세포, 클라라세포, 잔세포, 그리고 섬모세포가 온전하게 자라난 인간 기관지 오가노이드를 확립하고, 서로 다른 4가지 코로나바이러스들을 감염시켰다. 이후 ‘단일 세포 전사체 분석’을 수행하여 주요 세포 별로 세포 집단의 수 증감을 비교하고, 바이러스 감염 정도를 확인한 다음, 각 숙주세포에서의 공통적 또는 특이적으로 발생하는 반응을 정보학적 기법으로 분석했다. 동시에 전자현미경, 면역형광염색법 및 면역조직화학염색법을 통해서 실제 감염된 바이러스들 및 유전자 발현들을 비교하였다.
[어려웠던 점] 단일 세포 전사체 분석을 포함한 생물정보학적 분석은 늘 대용량의 데이터를 빠짐없이 적절히 다루면서, 필요없는 백그라운드 정보들로부터 정확한 생명현상을 대변하는 분석 결과를 산출하고 해석하는 것이 가장 중요하다. 따라서 생물정보학적 분석을 할 때, 분석기술에 더해서 세포생물학, 바이러스학, 면역학 등 다양한 지식을 바탕으로 결과 데이터를 해석하고, 이미징 기법을 통해서 해석한 결과 데이터를 확인하는 것이 필수다. 본 연구에서는 다양한 지식을 가진 연구진들의 소통과 참여로 연구가 원활히 이루어질 수 있었다.
[성과 차별점] 기존의 코로나바이러스의 숙주 세포 친화성 및 잠재적인 항바이러스 치료법의 중요한 측면은 대부분 개별 바이러스, 특히 코로나19를 야기한 SARS-CoV-2 감염연구를 통해서 주로 이루어졌다. 본 연구에서는 SARS-CoV-2에 더해서 두 가지 고병원성 코로나바이러스 (SARS-CoV와 MERS-CoV)와 한가지 저병원성 코로나바이러스 (HCoV-OC43)를 인간 기관지 오가노이드에 감염시키고 다양한 코로나바이러스 간에 세포 및 바이러스 특이적 감염 기작을 비교 분석하였다.
[향후 연구계획] 연구에 사용된 네 가지 코로나바이러스 외에 동물들에 널리 퍼져있는 다양한 바이러스들의 감염역학을 비교분석 해볼 예정이다. 또한 여러 동물 중 특히 다양한 바이러스의 저장소로 작용하고 있는 박쥐에 집중하여, 인간 기관지의 숙주 세포 방어 기작과 박쥐 세포의 감염역학을 비교하여 종간 전파가 가능한 코로나바이러스들을 미리 파악하고, 그에 대한 바이러스 특이적 치료 전략을 수립하여 다가올 팬데믹에 대비하고자 한다.
[그림1] 코로나바이러스 별 감염 전략 비교 연구 모식도 [사진=기초과학연구원]
IBS 한국바이러스기초연구소 연구진은 인간 기관지 상피세포에서 유래한 오가노이드를 제작하고, 이 오가노이드에 4종의 코로나바이러스를 감염시켜 바이러스의 숙주 세포 감염 메커니즘과 이에 대항하는 숙주세포의 반응을 종합적으로 분석했다.
[그림2] 각 코로나바이러스 감염에 따른 세포의 변화 [사진=기초과학연구원]
감기 코로나바이러스(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스(SARS-CoV), 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV), 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2) 등 4종 바이러스 감염 후 세포 변화를 보여주는 현미경 이미지.
[그림3] 4종 코로나바이러스 감염에 따른 공통적인 변화 [사진=기초과학연구원]
연구진은 감기 코로나바이러스(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스(SARS-CoV), 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV), 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2) 등 4종 바이러스에 감염됐을 때 공통적으로 총 세포 수는 감소하지만, 잔세포(Goblet) 수는 증가하는 현상을 확인했다.
[그림4] 4종 코로나바이러스 감염의 차이점 [사진=기초과학연구원]
4종 코로나바이러스가 주로 감염시키는 세포에는 차이가 있었다. 감기 코로나바이러스는 클라라세포, 사스 코로나바이러스와 코로나19 바이러스는 섬모세포, 메르스 코로나바이러스는 잔세포에 주로 감염됐다. 그림은 코로나바이러스별 바이러스에 감염된 세포의 상대적 비율(A)과 감염 세포 내 증식 정도(B), 면역형광염색법을 통해 확인한 바이러스 감염 양상(C)을 보여준다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(기초과학연구원) 등록일2024.04.30