친환경 저비용 의약품 성분 합성법 개발
대다수 FDA(미국식품의약국) 등록 의약품의 공통 구성 성분인 질소 고리화합물을 저렴하고 친환경적으로 합성해내는 새로운 촉매기술이 개발됐다. UNIST 화학과의 박철민 교수팀은 질소 고리화합물을 저렴한 유기 광촉매와 저에너지 가시광선만으로 합성하는 기술을 개발했다. 기존 금속 촉매 기반 기술의 단점인 잔류 금속 촉매로 인한 독성 위험과 높은 가격 약점을 극복해 친환경 상용화 가능성에서 기대를 모은다.
연구팀은 이 기술로 다고리 질소 화합물인 피롤라이지딘(pyrrolizidine) 유도체와 옥사진(oxazine) 유도체 등을 합성하는 데 성공했다. 질소 고리화합물은 고리 모양으로 결합된 탄화물 사이에 질소가 첨가된 형태의 물질이다. 질소 성분의 생체 분자 친화성 때문에 FDA 등록 약물의 75% 이상이 질소 고리 화합물로 이루어져 있다.
연구팀이 개발한 방식은 기존 방식과 달리 금속 촉매 대신 저에너지 가시광선인 청색광에 의해 활성화되는 유기 광촉매를 사용했다. 산화환원 중립적인 반응이라 별도 산화환원제가 불필요하며, 상온에서 합성 가능한 환경 친화적인 방법이다.
이 합성법을 이용해 알카인과 이민을 반응시켜 오각 질소고리 두 개가 접합된 피롤라이지딘 구조, 오각 질소고리와 육각 질소고리가 접합된 인돌리지딘(Indolizidine) 구조를 얻었다. 피롤라이진딘과 인돌리지딘은 각각 항 부정맥제, 항암 후보물질의 기본 구조다. 또 알카인 대신 알켄을 사용하면 옥사진 유도체를 얻을 수도 있다.
연구팀은 추가적 실험과 범밀도함수이론(DFT, Density Functional Theory)으로 합성 원리를 규명해냈다. 이를 통해 합성반응 중간체로 사각 고리 구조를 갖는 아제틴(azeitne)이 형성됨을 밝혀냈다. 광촉매에 의해 산화된 알케인이 이민과 반응을 해 아제틴이 합성되는 원리다.
제1저자인 오현지 화학과 박사과정 연구원은 “아제틴의 사각 고리는 고리자체가 풀리려는 성질(ring stain)이 강해 고리 열림 반응이 일어나며, 이는 다시 고리화 반응을 거쳐 최종적으로 피롤라이지딘 유도체가 합성된다”고 설명했다.
박철민 교수는 “이번 연구로 금속 촉매 대신 유기 촉매를 사용한 저렴하고 환경친화적인 방식의 질소 다고리 구조 합성 기술을 개발했다”며 “다양한 작용기를 질소 고리구조에 결합할 수 있을 뿐만 아니라 질소 고리 외에도 다양한 고리 구조 합성에도 응용할 수 있을 것”이라고 기대했다.
한편, 박 교수는 백혈병 치료제인 베네토클락스(Venetoclax)를 개발한 공로로, 미국화학학회가 수여하는 올해의 영웅상(Heroes of Chemistry)을 지난달 10월에 수상한 바 있다. 박 교수는 UNIST 부임전 세계적인 제약회사인 애브비(Abbvie)의 전신인 애보트(Abbott)에서 백혈병 치료제 개발 연구를 주도했다.
이번 연구는 한국연구재단과 2021년 과학기술원 공동연구프로젝트 사업의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 결과는 10월 26일(현지시각) ‘ACS 카탈리시스 (ACS catalysis)’ 에 발표됐다.
(논문명: Synthesis of Bicyclic N-Heterocycles via Photoredox Cycloaddition of Imino-alkynes and alkenes, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c03919)
연구 결과 개요
1. 연구배경
다양한 생리 활성을 가진 천연물, 의약품 등의 유용한 분자는 고리 구조를 포함하고 있는 것으로 알려져 있다. 그 중에도 FDA 데이터베이스의 75%에 달하는 구조가 질소를 포함한 고리 화합물로 알려져 헤테로 고리 화합물(heterocycle)1)을 합성하는 방법은 많은 관심을 받고 있다. 질소를 포함한 두고리 화합물(bicyclic compound) 중 피롤라이지딘(pyrrolizidine)을 중심 구조로 갖는 필시카이니드(Pilsicainide)는 경구 투여가 가능한 항부정맥제로 활용되고 있으며, 스와인소닌(swainsonine)은 인돌리지딘 골격을 가진 알칼로이드(alkaloid)로 면역 조절 및 항암 효과 등 화학요법의 잠재적 약물로 알려져 있다.
고리화 반응(cycloaddition)2)은 다양한 크기의 고리 구조를 도입하는데 효율적인 방법으로 알려져 있으며 높은 에너지를 가지는 자외선이나 금속, 루이스산(lewis acid) 등을 이용한 고리화 반응들이 개발되었다. 최근 가시광선과 같은 에너지원을 이용하여 기존 합성법보다 효율적이고 친환경적인 합성법이 활발하게 연구되고 있다.
2. 연구내용
본 연구팀은 가시광선(청색광) 하에서 유기광촉매를 이용하여 알카인(Alkyne)3)과 이민(Imine)4)의 [2+2] 고리첨가반응(고리모양이 만들어지는 반응) 및 연쇄적인 자리옮김반응(rearrangement)5)을 통한 피롤라이지디논 합성법을 새롭게 개발했다. 오각-오각 접합 고리 구조인 피롤라이지디논 뿐만 아니라, 탄소가 하나 더 추가되어 커진 오각-육각 접합 고리 구조인 인돌라이지디논도 합성할 수 있었다. 추가적인 반응을 통해 다양한 피롤라이지딘 유도체 또한 합성할 수 있음을 확인하였다.
같은 반응 조건에서 알카인 대신 알켄(Alkene)6)을 도입할 경우 이민과 케톤이 동시에 반응에 참여하며 [4+2] 고리첨가반응으로 1,4-옥사진(1,4-oxazine)을 합성할 수 있었다. 탄소, 헤테로 원자 등을 추가하여 더 큰 고리 구조도 합성 가능함을 확인하였다.
메커니즘 규명 실험들과 밀도범함수이론 (Density Functional Theory)7) 계산 결과를 통해 합성 과정을 설명하는 모델을 제시했다. 가시광선의 에너지를 받아 들뜬 상태가 된 유기광촉매가 알카인과의 산화-환원8) 반응으로 라디칼9) 중간체를 형성하게 된다. 이 라디칼 중간체는 이민과 고리첨가반응으로 질소를 포함한 사각 고리 구조인 ‘아제틴(azeitne)’이 중간체를 형성한다. 이 중간체의 고리 무리 (ring strain)10)로 인한 고리 열림(ring opening)11) 반응이 일어나고 연속적인 산화 및 고리화 반응으로 피롤라이지디논이 형성됨을 확인하였다. ‘알켄’ 역시 들뜬 상태가 된 유기광촉매가 산화-환원 반응을 기반으로 고리화 반응을 일으키는 것으로 밝혀졌다.
3. 기대효과
본 연구에서는 다양한 작용기가 도입된 화합물을 온화한 조건으로 합성하여 생물학적 효능을 갖는 화합물과 신약 개발에 기여했다. 또 금속 촉매 대신 유기 촉매를 도입하여 저렴하고 환경 친화적으로 질소 다고리 구조를 합성할 수 있었다. 다양한 고리 구조 합성에 유용한 방법으로 활용될 것으로 기대된다.
그림 1. 질소 고리 화합물 피롤라이지딘(pyrrolizidine) 유도체와 옥사진(oxazine) 유도체 합성법. 청색광선(blue LED)과 유기광촉매(organophotocatalyst)를 이용해 이민과 알카인 또는 알켄 간의 화합물 합성 반응을 개발했다. 그림(a)의 이민과 알카인(막대 3개)가 반응해 사각형 고리 모양인 아제틴 중간체가 합성된다. 추가적인 고리 열림과 자리옮김반응으로 피롤라이지디논과 인돌라이지디논이 합성되는 과정을 도식화했다. 이때 알카인이 광촉매에 의해 산화되면서 반응이 시작된다. 그림(b)는 이민과 알켄(막대 2개)간의 산화적 고리첨가 반응을 통해 1,4-옥사진 유도체가 합성되는 과정을 도식화한 것이다.
의학약학 UNIST (2021-11-11)