치매 주요 발생인자 '타우단백질'의 자가포식 분해 원리 규명
건강보험심사평가원의 치매 진료현황 분석에 따르면 우리나라의 치매환자 증가율은 연평균 16%로 65세 이상 노인 10명 중 1명이 치매를 앓고 있다. 또한 60세 미만에서도 환자 수가 꾸준히 늘고 있어 치매 예방과 치료에 대한 대책 마련이 시급한 상황이다. 이런 가운데 국내 연구진이 새로운 형태의 치매 원인 제거 원리를 찾아냈다.
한국과학기술연구원은 치매의 유력한 발생인자로 지목되고 있는 ‘타우단백질’을 자가포식으로 분해하는 원리를 발견했다고 밝혔다. 기존의 연구들은 대부분 단백질 분해효소인 프로테아좀을 이용해 타우단백질 제거를 유도하고 있지만 아직까지 뚜렷한 성과를 거두지 못하고 있다. 따라서 자가포식을 이용한 타우단백질 분해 원리의 규명이 기존의 치매 치료 전략에도 큰 변화를 불러일으키게 될 것으로 전망된다.
그간 뇌신경세포 속 타우단백질의 비정상적인 응집은 치매의 주요 발생 원인으로 거론되어왔다. 타우단백질이 잘못 엉키면서 신경세포를 파괴해 인지 기능과 기억력 상실을 일으키는 것으로 알려져 있다. 하지만 타우단백질이 신경세포에서 응집되고 분해되는 정확한 과정에 대해서는 현재까지 밝혀진 바가 없었다.
KIST 뇌과학연구소 류훈 박사팀과 한국생명공학연구원 질환표적구조연구센터 유권 박사팀, 이화여자대학교 송은주 교수팀으로 구성된 공동구진은 치매 초파리와 마우스 모델 실험에서 mRNA 유전자를 조작해 UBE4B 단백질의 발현을 증가시키면 타우단백질의 비정상적인 응집이 감소하며 치매 실험동물의 행동이 향상되는 현상을 확인했다. UBE4B의 증가가 타우단백질의 분해를 촉진하고 있음을 발견한 것이다.
이를 통해 연구진은 좀처럼 설명하기 어려웠던 세포의 타우단백질 분해 메커니즘에 대해 보다 상세한 지식을 얻게 됐다. 기존에 알려져 있던 프로테아좀보다 자가포식 작용이 타우단백질 제거에 더 효과적이란 사실이다. 연구진은 자가포식을 유도하는 UBE4B를 타깃으로 치매 진단과 치료제 개발 가능성이 높아짐에 따라 새로운 타우단백질 분해 조절 인자에 대해 특허 출원을 진행 중이다.
KIST 류훈 박사는 “타우단백질 분자가 자가포식작용(오토파지)에 의해 분해되는 과정을 규명해 치매 병리현상 예방과 개선의 새로운 길을 확인했다는 데 큰 의미가 있다”고 연구 의의를 밝혔다. 또한 KRIBB 유권 박사는 “초파리 치매 모델에서 발견한 새로운 타우단백질 분해 기전이 마우스 치매 모델에서도 확인된 연구로 새로운 치매 대응 전략을 제시하게 될 것”이라고 말했다.
본 연구는 과학기술정보통신부의 지원을 받아 KIST 주요사업으로 수행되었으며, 연구결과는 국제 학술지인 ‘Nature Communications’ (IF 12.121) 최신호에 게재됐다.
* (논문명) UBE4B, a microRNA-9 target gene, promotes autophagy-mediated Tau degradation(https://www.nature.com/articles/s41467-021-23597-9)
- (제 1저자) 한국생명공학연구원 Manivannan Subramanian 박사후연구원
- (제 1저자) 한국과학기술연구원 현승재 박사후연구원
- (교신저자) 이화여자대학교 송은주 교수
- (교신저자) 한국과학기술연구원 류훈 책임연구원
- (교신저자) 한국생명공학연구원 유권 책임연구원
1. 연구배경
현 고령화 시대에서 치매는 가장 흔하게 일어나는 치명적인 퇴행성 뇌질환임에도 불구하도 아직까지 병의 진행을 막는 치료제는 개발되지 않았다. 아울러 치매의 진단의 문제는 치매가 어느 정도 진행이 된 후에야 이루어진다는 것이다. 지금까지 아밀로이드 및 신경세포를 타겟으로 하는 치매 치료전략은 거의 실패의 연속이었으며, 따라서 치매 진단과 치료를 위해서는 새로운 타겟 및 타겟 물질에 대한 요구가 높아지고 있다. 이에 본 연구는 기억 및 인지증력의 상실과 인과관계가 가장 큰 과인산화 타우분자의 분해과정을 이해하고 이를 조절하는 인자를 발굴함으로써 치매의 진단과 치료의 가능성을 높일 수 있으므로 이를 규명하고자 하였다.
2. 연구내용
본 연구에서는 초파리 모델 (AD Drosophila Model)과 치매 마우스 모델 (AD Mouse Model)의 뇌에 miR-9a의 타깃인 UBE4B를 통해 타우단백질의 유비퀴틴화가 더 증가되고, 이것이 일반적으로 알려진 단백질 분해 소기관인 프로테아좀이 아닌 자가포식작용 (오토파고좀, 라이소좀)을 통하여 타우 단백질 분해를 촉진 시키는 원리를 규명 하였다. 이번 연구에서 UBE4B과 STUB1은 자가포식을 통해 타우단백질 응집/축적을 조절하여, 알츠하이머 환자의 비정상적 타우단백질로 인한 신경세포의 손상을 조절 할 수 있는 새로운 제거 메커니즘을 제공하였다. 특히나, 과인산화 타우단백질의 자가포식작용에 의한 분해기전과 관련인자는 기존에 밝혀진 바가 없는 것으로 그 신규성이 인증되어 특허 출원 중 이다.
3. 기대효과
본 연구에서 새롭게 발견한 과인산화 타우단백질의 분해 관련 인자와 자가포식과정 타겟의 조절은 신경세포의 기능을 원활하게 유지하여 치매의 새로운 치료 전략을 세우는 밑받침이 될 것으로 기대한다. 이는 치매를 근본적으로 예방 및 해결하기 위한 치료제 개발에 중요한 단계이다.
생명과학 KIST (2021-06-28)