최적의 항암제 투약용량과 기간을 계산으로 예측한다
암은 항암제 내성이 생기거나 재발하는 경우가 많아 지속적인 관리가 필요한 난치병이다. 현재 표준 암 치료법은 환자에게 심각한 부작용이 나타나지 않는 최대용량의 항암제를 주입하는 것인데, 항암제에 저항성이 있는 세포의 성장을 촉진하거나 정상 세포를 손상하는 등 의도하지 않은 결과가 나타나기도 한다. 항암제 저항성을 최소화하기 위해서는 최적의 용량과 투약 기간을 찾는 연구가 필요한데, 지금까지는 소수의 암 환자를 대상으로 하는 제1상 임상시험 결과로 결정된 최대 내약 용량(maximum tolerated dose)을 중심으로 항암치료가 진행되고 있다.
한국과학기술연구원(KIST, 원장 오상록) 천연물인포매틱스연구센터 김은정 박사팀은 항암제에 내성과 가소성이 있는 암 조직의 치료에 효과가 있는 최적의 용량을 제안하는 수리 모델을 개발했다고 밝혔다.
현재까지 개발된 수학적 모델은 암 치료 중에 생긴 항암제 내성과 암세포의 빠른 진화적 변화가 치료 결과에 미치는 영향까지는 고려하지 못했다. 그런데 연구팀이 제안한 계산법은 항암제 치료 중에 생길 수 있는 내성과 암세포의 일시적인 표현형 변화를 고려해 필요한 적정용량을 제안해 주는 최초의 항암제 용량 예측 모델이다.
연구팀은 암세포 성장 속도, 항암제 내성 발생 확률, 암세포 가소성 변화율 등의 암세포 특성을 변수로 하는 수리 생물 모델을 통해 항암제 용량 변화가 암 재발에 미치는 영향을 계산했다. 이 수리 생물 모델은 서로 다른 특성이 있는 암세포 간의 경쟁을 수학적으로 표현해 항암치료 중 암세포 수의 증감을 분석했다. 이를 바탕으로 암세포 수의 변화가 없는 균형점의 존재 조건을 찾고, 안정적인 균형점에 도달할 수 있는 암의 초기조건과 항암제 용량 범위를 제안했다.
연구팀이 수리 모델로 계산한 항암제 유효범위를 검증하기 위해 피부암의 일종인 흑색종 크기 변화를 수치 시뮬레이션을 통해 예측했다. 그 결과 항암제 휴식기를 통해 가소성 있는 종양세포의 항암제 재민감화를 유도한 다음, 다시 항암제 치료를 했을 때 종양 크기를 일정 수준 이하로 유지할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이는 다른 암종에 대해서도 치료 중단 시기, 최소용량, 최대용량으로 구성된 치료 전략 수립을 위한 이론적 토대로 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
이번에 개발된 수학모델은 임상시험 전 항암제 후보물질의 유효용량 범위를 예측함으로써 새로운 치료제의 암세포 사멸 효과 및 약물별 최적 투약용량을 결정하는 데 활용될 수 있다. 또한 개인의 항암제 민감성, 암 진행 속도 등을 고려해 환자 맞춤형 항암치료 전략 수립에 기여할 수도 있다.
KIST 김은정 박사는 “수리 생물 모델은 암 환자의 종양 크기와 특성 변화를 예측할 수 있고, 환자 맞춤형 항암제 투여 전략을 제시할 수 있다”라며, “향후 천연물 유래 항암제 후보물질의 동물실험 및 임상시험을 설계할 때 수리 생물 모델을 활용해 암 크기를 지속해서 조절할 수 있는 투여 용량을 설정할 계획”이라고 밝혔다.
본 연구는 과학기술정보통신부(장관 이종호)의 지원을 받아 KIST 주요사업과 중견연구사업(2019R1A2C1090219)으로 수행됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 「Chaos, Solitons & Fractals」 (IF 7.8, JCR 분야 상위 0.9%)에 2월 호에 게재됐다.
□ 논문
○ 제목: Theoretical understanding of evolutionary dosing following tumor dynamics
○ 학술지: Chaos, Solitons & Fractals
○ 게재일: 2024.1.9.
○ DOI: https://doi.org/10.1016/j.chaos.2024.114451
□ 저자
○ Masud M A 박사 후 연구원(제1저자/KIST 천연물인포매틱스연구센터), 김은정 선임연구원(교신저자/KIST 천연물인포매틱스연구센터)
○ 연구배경
암의 진화는 항암제 치료 성공을 막는 중요한 이유이다. 암세포의 유전적 돌연변이 또는 비유전적 표현형의 변화는 항암제 효과를 방해하고 내성을 유도한다. 현재 항암제 표준 치료법은 최대 내약 용량의 항암제를 연속적으로 치료하는 방법으로 암 조직 항암제에 민감한 세포를 최대한 많이 사멸시키는 것을 목표로 한다. 그러나 이러한 치료법은 항암제에 저항성이 있는 세포의 성장을 촉진하는 의도하지 않은 결과를 초래하는 경향이 있다. 최근 최대 내약 용량을 대신할 수 있는 항암제 용량을 설정하는 연구가 많이 진행되어 왔다. 이를 위해 여러 수학적 및 컴퓨터 시뮬레이션 모델이 개발되었고 전임상 및 임상시험에서 효과를 보여주었다. 예를들어, Robert Gatenby가 개발한 환자 맞춤형 Adaptive Therapy 요법은 각 환자의 종양 크기에 맞추어 항암제 용량을 조절하는 것으로 전립선암 환자의 생존율을 2배 이상 증가시키는 효과를 보여주었다. 그러나, 이러한 새로운 치료법은 항암제 치료 중 발생하는 새로운 저항성과 종양 세포의 가소성에 의한 항암제 진화를 고려하지 않아서 항암제 장기 치료에 적용하기에 한계가 있다.
○ 연구내용
이 연구에서는 획득된 내성과 가소성이 있는 암 조직의 치료에 효과가 있는 항암제 용량을 제안하기 위해 수학적 모델을 개발했다. 수학 모델 분석을 통해 종양 크기를 적정수준 이하로 제어할 수 있는 항암제 유효 용량 범위의 존재 조건을 설정했다. 항암제 내성 획득 확률이 높을수록 유효 용량 범위가 줄어드는 것을 보여주었다. 항암제 휴식기를 통해 가소성 있는 종양 세포의 항암제 재 민감화를 유도한 후 다시 항암제 치료를 했을 때 종양 크기를 허용 가능 수준에서 제어할 수 있음을 보여주었다. 종양 진화 역학에 따라 치료 중단, 최소 용량, 최대 용량으로 구성된 주기 치료 전략에 대한 이론적 기초를 제안했다.
○ 기대효과
이 연구에서 개발한 수학 모델을 활용해 여러 천연물 항암제 후보 물질의 유효 용량 범위를 예측하고 동물 실험과 병합해 환자 맞춤형 치료 전략 개발에 활용할 수 있고 임상 연구 디자인이 가능하다. 또한, 항암제 내성의 편재성에도 불구하고 더 많을수록 더 좋다는 치료 패러다임이 여전히 암 치료의 표준으로 여겨지고 있다. 암 치료에 대한 수학 모델 개발을 통해 새로운 개념의 환자 맞춤형 치료 전략 수립에 기여 할 수 있다.
연구결과 문답
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
최근 10여년간 수학자들은 진화 생물학자, 생물학자 및 임상의와 함께 새로운 항암제 치료 전략에 대한 연구를 진행해왔으며, 여러 항암제 치료 전략들이 개발되고 있다. 현재 여러 암종에서 이 새로운 치료 전략에 대한 임상시험이 미국에서 진행 중이고, 그 중 전립선 암 치료의 경우, 새로운 치료법이 기존 치료법보다 효과가 훨씬 뛰어나다고 알려져 있다. 그러나, 이러한 이전 연구들은 항암제 치료 중 새로 발생한 내성을 고려하지 않아서, 내성 유발이 잦은 암종에는 적용이 불가능하다. 항암제 내성 유발확률이 큰 암종 및 암세포 가소성이 크다고 알려진 암종에 적용할 수 있는 수학 모델 기반 항암제 용량 예측 기술 개발이 필요하기에 이 연구를 시작했다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
항암제 치료 중 암 세포가 내성 획득하는 경우 또한 암세포의 가소성이 있는 경우 효과가 있는 항암제 용량 범위를 예측하는 이론적 토대를 최초 제공한다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?
천연물 기반 항암제 후보 물질 전임상시험을 디자인할 때, 종양 크기를 지속적으로 조절할 수 있는 후보 물질 투여 스케줄링 제안에 활용될 수 있다. 임상 적용 시, 환자의 종양 크기 변화에 맞추어 실시간으로 항암제 투여 용량 및 스케줄을 조절하여 환자 맞춤형 치료법 개발에 기여 할 수 있다.
□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?
수학 모델 예측 결과를 동물 실험 및 임상시험으로 검증하는 것이 필요하다. 수학 모델에서 도출된 항암제 유효 용량을 동물 모델에 투여 후 동물 모델의 암 크기가 잘 조절되는지 확인하는 것이 필요하고, Phase 1과 같은 임상시험에 적용하여 테스트할 항암제 유효 용량을 결정하고 이 용량이 기존 표준 치료법보다 효과가 있는지 검증하는 것이 필요하다.
[그림 1] 수학 모델 기반 환자 맞춤형 항암제 용량 예측 [사진=KIST]
항암제 민감한 세포 (Sensitive cell, S), 저항성이 있는 세포 (Resistant cell, R), 가소성이 있는 세포 (Plastic cell, P)의 상호 작용을 설명하는 수학모델을 개발하여, 효과적인 항암제 용량 전략을 예측함. 예측된 항암제 용량 투여 시 예상되는 종양 구성 변화 모식도
[그림 2] 수학모델에서 예측된 항암제 치료 주기치료 시 암세포 수 변화 모식도 [사진=KIST]
항암제 휴식기 동안 가소성이 있는 암세포의 변화로 항암제에 민감한 세포 수가 증가한다. 최소용량 치료 시 항암제 저항성 있는 암세포 수가 감소하고, 최대용량 치료 시 항암제에 민감한 암세포 수가 크게 감소한다.
[그림 3] 항암제 내성 획득 확률과 가소성 획득 확률 증감에 의해 변화하는 항암제 유효 용량 범위 [사진=KIST]
가소성 증감에는 크게 영향이 없으나, 내성 획득 확률이 증가할수록 유효 용량 범위가 감소함을 보여줌.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(KIST) 등록일2024.04.18