차세대 신약 개발 신기술 'PROTAC'…"수월하게 진행 중"
'PG 리간드' 통해 CRBN 셀 미디어 안전성 확보, 효과까지 극대화
단백질 분해 기술인 ‘PROTAC’의 연구가 수월하게 진행되고 있는 것으로 나타났다.
재미한인제약인협회(KASBP, Korean American Society in Biotech and Pharmaceuticals)은 지난 9일과 10일(현지시간) 진행한 ‘2022 KASBP Spring eSYMPOSUM(2022 KASBP 봄 e심포지엄)’을 개최했다.
이번 심포지엄 ‘New Modalities: Exosome and PROTAC’세션에서 민재기 암젠(Amgen) TPD 팀장은 과거 ‘세인트 쥬드 어린이 연구 병원(St. Jude Children’s Research Hospital)’에서 연구하고 현재 암젠에서 연구하고 있는 내용을 바탕으로 현재 PROTAC 기술 개발 현황과 PROTAC 기술에 대해 설명했다.
재미한인제약인협회(KASBP, Korean American Society in Biotech and Pharmaceuticals)은 지난 9일과 10일(현지시간) 진행한 ‘2022 KASBP Spring eSYMPOSUM(2022 KASBP 봄 e심포지엄)’을 개최했다.
이번 심포지엄 ‘New Modalities: Exosome and PROTAC’세션에서 민재기 암젠(Amgen) TPD 팀장은 과거 ‘세인트 쥬드 어린이 연구 병원(St. Jude Children’s Research Hospital)’에서 연구하고 현재 암젠에서 연구하고 있는 내용을 바탕으로 현재 PROTAC 기술 개발 현황과 PROTAC 기술에 대해 설명했다.
PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera) 기술은 TPD(Targeted Protein Degradation, 표적 단백질 분해 기술) 기술의 하나로, 세포내 단백질 분해 시스템을 활용하여 질병을 유발하는 단백질을 특이적으로 분해 및 제거할 수 있는 기술이다.
PROTAC은 질병을 유발하는 단백질의 바인더와 E3 리가아제(Ligase)에 결합하는 바인더, 그리고 이 둘을 연결하는 중간매체인 링커(Linker)로 구성되어 있다. 결합을 통해 표적 단백질을 분해하기 때문에 광범위한 질병에 접근이 가능하다는 용이성이 있어 주목받고 있는 신기술이다. 또한 표적이 되는 단백질을 원천 분해하기 때문에 내성에 대한 문제를 극복할 수 있다는 장점 또한 있다.
민재기 팀장의 발표에 따르면 현재 전세계적으로 PROTAC 데이터 베이스에 기재된 화합물들은 2,258개(2021년 말 기준)이며, 타겟으로 하고 있는 질환은 약 124개다. 그리고 현재 임상에 들어가 있는 PROTAC의 대부분은 CRBN E3 리가아제에 집중하고 있다. 이들 중 약 70%가 경구 투여가 가능하며 암을 타겟으로 하고 있다. 경구약의 여부가 난제로 꼽혔던 만큼, 임상중인 PROTAC의 70%가 경구약이라는 점은 놀라운 것이라고 민 팀장은 전했다.
PROTAC 기술의 발전도 이루어지고 있는 것으로 나타났다.
민재기 팀장은 예로 dBET1을 예로 들며 “모격 화합물인 JQ1(iBET) 비해 5배 정도 약한 세포활동을 보였는데, 이는 일반적인 PROTAC 프로파일과 반대되는 케이스”라며 “그래서 시간 경과에 따른 활동 저하인지 확인하기 위해 셀 미디어 안전성을 시험해 보니, 역시 dBET1 화합물은 2시간 만에 분해되는 것을 확인했다”고 말했다.
이어 “dBET1과 같은 화합물이 보여주었던 약한 세포활동은 탈리도마이드(Thalidomide)의 안전성에서 기인한 것이라는 가설을 세우고, 새로운 바인더를 활용하면 바인딩은 유지하되 안전성은 증가될 수 있다고 생각하게 됐다”며 “이 문제들을 해결하기 위해 새로운 리간드(Ligand)들을 찾기 시작했고, PG(Phenyl Glutarimide) 리간드를 찾게 됐다”고 덧붙였다.
PG 리간드를 활용해 셀 미디어 안전성을 확인해 보니 안정성이 크게 향상되고 세포활동 역시 크게 증가한 것을 확인했으며, CRBN 바인딩 역시 유지됐다. 뿐만 아니라 분자의 크기도 탈리도마이드보다 작고 가벼웠으며, PSA가 감소된 것도 확인됐다.
민 팀장은 “이를 통해 CRBN 리간드의 안전성은 PROTAC의 안전성에 직접적으로 연관이 있다는 것을 확인했다”며 “세포활동이 타겟 질환 단백질 감소로 이어질 수 있는 가를 확인해 보니, PG PROTAC의 경우 10배 정도 더 높은 효과를 잠재적으로 보여주었고, 96시간까지 반등없이 유지되는 것을 확인했다”고 말했다.
이어 “이는 새로운 CRBN 바인더인 PG를 발견하고 화학적 안정성이 향상된 BRD4/2의 세포 활성 및 열화 효능을 개선한 IMiD를 PG로 대체하는 새로운 BET PROTAC을 개발하게 된 것”이라며 “새로운 CRBN 바인더는 IMiD 기반 PROTAC에 광범위하게 적용해 활용할 수 있게 됐다”고 설명했다.
이에 암젠에서는 FDA에서 승인된 약물인 JAK2 억제제(JAK2 Inhibitor)와 IMiDs로 제조된 여러 이종이기능성 PROTAC을 선택된 링커와 적합하여 개발을 진행하고 있으며, JAK2 분해 및 10,000배 이상 높은 시험관 내 효능 및 개선된 생체 내 효능을 확인했다. 아울러 IMiD 기반 PROTAC에 의한 일반적인 오프 타겟 열화를 극복하기 위해 CRBN에 PG를 활용하고 있다.
민 팀장은 “PG라는 새로운 리간드는 여러가지 장점이 있기 때문에 CRBN 베이스 PROTAC 연구를 진행함에 있어 한 번 비교해 볼 가치가 있다고 생각한다”고 말했다.
민 팀장은 “PG라는 새로운 리간드는 여러가지 장점이 있기 때문에 CRBN 베이스 PROTAC 연구를 진행함에 있어 한 번 비교해 볼 가치가 있다고 생각한다”고 말했다.