지혈제 작동원리 규명해 혈액 응고장애 극복

지혈제 작동원리 규명해 혈액 응고장애 극복

 

<KAIST 화학과 이해신 교수>

KAIST는 화학과 이해신 교수 연구팀이 홍합 모사 접착성 지혈제를 이용해 혈액 응고 장애 환자에게 효과적인 지혈을 성공시켰다고 16일 밝혔다.

이해신 교수는 수년 전 홍합 모사 접착물질을 의료용 지혈 물질로 상용화시킨 바 있다. 그는 이노테라피와 수년간의 추가적인 분자기작 연구와 환자를 대상으로 한 임상 연구를 통해 이 홍합 모사 접착성 지혈제의 지혈 성능을 밝혔고, 그 결과를 사이언스 어드밴시스(Science Advances)에 지난달 24일 발표했다.
(논문명: Coagulopathy-independent, bioinspired hemostatic materials: A full research story from preclinical models to a human clinical trial, advances.sciencemag.org/content/7/13/eabc9992)

연구팀은 이번 연구를 통해 홍합 모사 지혈제가 혈액 응고 장애 환자에게서도 작동 가능하다는 것을 동물실험뿐 아니라 임상 연구로 입증했다. 연구에 따르면 접착성 지혈 물질인 카테콜아민 고분자는 혈액 응고 장애 환자나 정상인의 혈액에 공통으로 존재하는 알부민과 같은 혈장단백질과 빠르고 강하게 결합해 접착막을 형성한다.

이번 연구에서 연구팀은 카테콜아민 고분자가 혈액응고인자와 상관없이 혈액 단백질과 결합해 수 초 내에 빠르게 단단한 지혈 막을 형성하는 메커니즘을 규명했다. 나아가 이 지혈제가 혈액 응고 장애를 동반한 출혈 동물모델에서 우수한 지혈 효과를 나타내었을 뿐만 아니라, 간이식/간 절제 환자들을 대상으로 한 임상실험에서도 우수한 효과를 입증했다.

이해신 교수는 지혈 물질 협력 연구 과정에서 2017년 네이처 머터리얼즈(Nature Materials)에 무출혈 주삿바늘 논문을 발표한 바 있으며, 이에 멈추지 않고 바이오 벤처기업 이노테라피와 더욱 깊이 있는 임상 연구를 진행해 이번 성과를 얻었다. 10여 년에 걸친 협력 연구를 통해 과학적 성과뿐만 아니라, 논문에 발표한 물질이 주성분으로 포함된 이노씰 제품이 최근 3월 30일 유럽허가(CE 인증)를 취득해 차후 제품 글로벌 상용화도 가능하게 됐다.

이해신 교수는 "그동안 KAIST가 이노테라피와의 모범적 협력모델을 구축했고, 최근 이노테라피의 기부를 통해 KAIST가 진행 중인 중/대동물 연구센터 건립에 작은 힘이나마 도움을 받았다ˮ고 말했다.

㈜이노테라피 이문수 대표는 "앞으로도 KAIST와 적극적인 협력을 추진할 계획ˮ이라 밝혔다. KAIST 화학과 학과장 이영민 교수도 "이노테라피와 화학과가 앞으로 바이오 분야 상업화에 있어서 협력을 확대하면 좋겠다ˮ고 말했다. KAIST는 지혈제 외에도 유전자 치료제 등 신약 개발에 있어 산학협력을 확대할 예정이다.

 

□ 연구 개요

1. 연구 배경
 1981년 홍합의 접착 단백질의 수중접착력에 대한 연구가 처음 발표된 이래로, 수많은 홍합모사 합성 접착고분자가 연구되어 왔다. 그러나 홍합모사 접착물질이 많이 개발 되었음에도 그 동안 어떤 물질도 사람을 대상으로 하는 임상시험까지 이르지 못했다.
 수술 중에 발생하는 출혈은 환자의 생명을 위협할 수 있고, 환자의 수술 후 경과에도 큰 영향을 미치는 중요한 요소이다. 특히, 혈우병, 만성간질환, 아스피린/와파린 등 항혈액응고제 복용 등에 의해 혈액이 잘 응고되지 않는 환자가 수술을 받는 경우, 보다 효과적인 지혈이 필수적이다.
 “지혈”이란 관점에서 “접착”은 외부적으로 제공되는 요소에 의해 혈액 내 성분들이 빠르게 접착되어 출혈에 대한 차단막을 형성하는 분자 수준의 현상이라고 할 수 있다. 본 연구에서는 이러한 관점에서 시작해 키토산-카테콜이 혈액응고인자와 상관없이 혈액 단백질과 결합하여 수 초 내에 빠르게 단단한 지혈막을 형성하는 메커니즘을 규명했다. 나아가 키토산-카테콜 지혈제가 혈액응고장애를 동반한 출혈 동물모델에서 우수한 지혈 효과를 나타내었을 뿐만 아니라, 간이식/간절제 환자들을 대상으로 한 임상실험에서도 우수한 효과를 입증하였다.

2. 연구 내용

 

그림 1. 비임상시험에서 키토산-카테콜 지혈제의 지혈 효과. 가) 돼지 간에 쇠공 (stainless steel ball)을 떨어뜨려 교통사고와 비슷한 출혈을 일으키는 장면 (KAIST, 부산대 김재훈 교수, 이노테라피 공동실험) 나) 출혈 후 지혈될 때 까지의 총 출혈량  키토산-카테콜은 혈액 단백질과 반응해 수 초 내에 단단한 지혈막을 형성하였고, 혈소판과 적혈구를 활성화하여 지혈을 촉진하는 것으로 규명되었다. 헤파린을 정맥 투여하여 혈액응고장애를 유도한 토끼의 대퇴동맥 출혈에 키토산-카테콜 지혈제를 적용하면 1분 30초 내에 우수한 지혈효과를 나타내었다(그림 1. A-C). 또한, 추락 및 교통사고와 같은 외상성 출혈을 모방한 혈액응고장애 돼지 간 출혈 모델에서도 키토산-카테콜 지혈제를 적용하였을 때 상용화된 제품과 비교하여 우수한 지혈효과를 입증했다(그림 1. D-H).

그림 2. 간 절제 환자 대상 임상시험에서 키토산-카테콜의 지혈효과. 가) 암 등으로 인한 간 절제 수술 후, 절단면 출혈에 키토산-카테콜 지혈제를 적용한 후 지혈 효과 측정 (부산대학교 병원-이노테라피-KAIST 공동연구). 나) 키토산-카테콜 지혈제의 지혈 시간 비교. 간암으로 인해 간 절제 수술을 받는 환자들을 대상으로 키토산-카테콜의 지혈 효과 및 안전성을 평가하기 위한 탐색 임상시험을 실시하였다. 간 절제 수술 후 1차적 지혈에도 불구하고 발생하는 출혈 부위에 키토산-카테콜 지혈제를 도포해 지혈하였을 때 우수한 지혈 효과를 보였고, 수술 이후에 환자에서 키토산-카테콜에 의한 합병증은 관찰되지 않아 임상적으로도 안전하다는 것을 증명할 수 있었다.

의학약학 KAIST (2021-04-16)
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