조현병 등 시각 왜곡 일으키는 신경세포 원리 밝혀
조현병 등 정신질환 환자는 청각이나 시각과 같은 감각 정보를 왜곡해서 인식한다. 일반인도 때때로 착시, 환각 등의 증상을 겪는다. 이런 현상의 비밀을 풀어줄 수 있는 신경세포의 기본 원리를 한미 공동연구진이 찾아냈다.
한국뇌연구원과 존스홉킨스의대 국제공동연구팀은 뇌에 있는 신경세포마다 방향-위치 특이성이 다른 이유를 밝혀내 세계적 권위의 학술지인 네이처(Nature) 10월 2일호에 발표했다고 밝혔다. 공동연구팀에는 존스홉킨스의대 홍인기 박사, 리차드 후가니어(Richard Huganir) 교수와 한국뇌연구원 정서인지질환 연구그룹 김주현 선임연구원 등이 참가했다.
뇌의 신경세포가 특정 자극에 강하게 반응하는 경향을 ‘속성 선택성(Feature selectivity)’이라고 한다. 예를 들어 어떤 신경세포가 ‘우리 할아버지의 콧수염’같은 특정 자극에만 민감하게 반응하는 현상으로, 대뇌 피질이 감각 정보를 인식할 때 뇌세포 종류에 따라 정보처리 방식이 달라지기 때문이다.
연구팀이 주목한 대뇌 시각피질의 흥분성 세포는 ‘특정 방향의 모서리(oriented edge)’에 선택적인 반응을 보이는데, 이는 흥분성 뇌세포에 고유하게 나타나는 방향 선택성(orientation/direction selectivity)이라는 성질 때문이다. 반면 대뇌피질에서 가장 많은 억제성 뇌세포인 PV 뇌세포의 경우 방향 선택성이 현저히 낮게 나타난다.
뇌의 해마에서도 흥분성 뇌세포는 특정 위치에서만 반응이 증가하는 위치 선택성(place selectivity)이 나타나는 반면, PV 억제성 뇌세포는 이러한 성질이 보이지 않는다. 이처럼, 억제성 뇌세포가 흥분성 뇌세포에 비해 방향-위치 선택성이 낮게 나타나는데 그 이유가 밝혀지지 않아 현재까지 중요한 난제로 남아 있었다.
공동연구팀은 오랜 연구 결과 뇌의 신경전달물질 수용체인 AMPA 수용체가 신경세포의 종류에 따라 서로 다른 방향-위치 선택성과 관련된 학습을 하는데 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다. 특히 이 수용체를 구성하는 요소 중 칼슘 선택성을 결정짓는 GRIA2가 속성 선택성에 핵심적인 역할을 한다는 것을 알아냈다.
연구팀은 먼저 단일세포 전사체 분석을 통해 쥐, 원숭이, 인간에서 공통적으로 PV 억제성 뇌세포가 흥분성 뇌세포에 비해 칼슘 투과성이 높은 AMPA 수용체(CP-AMPAR)를 많이 가졌다는 것을 확인하였다.
유전적 기법을 통해 억제성 뇌세포에서 GRIA2 발현을 통해 칼슘 투과성을 낮추었더니, 흥분성 뇌세포처럼 방향 선택성이 높아졌다. 반대로, 흥분성 뇌세포에서 GRIA2를 없앴더니, 방향 선택성이 사라졌다.
특히 GRIA2 발현을 통해 CP-AMPA 수용체를 감소시킨 억제성 뇌세포의 전기신호를 측정해보니, 시냅스 가소성이 변화하고, 세포 자체의 흥분성이 증가한 것을 발견하였다. 비슷한 방식으로 위치 정보를 담당하는 해마에서 억제성 뇌세포의 CP-AMPA 수용체를 감소시켰더니, 흥분성 뇌세포처럼 위치 선택성이 높아지는 것을 알 수 있었다.
공동 교신저자인 존스홉킨스 의대의 홍인기 박사와 리차드 후가니어(Richard Huganir) 교수는 “자폐증이나 조현병, 뇌전증 등의 정신질환에서 나타나는 감각정보의 인지 왜곡 현상도 속성 선택성의 문제로 이해할 수 있다”며 “이런 원리를 밝혀나가면 지능을 더 깊이 이해할 수 있을 뿐 아니라 이들 질환의 약물 치료 타깃도 찾을 수 있을 것”이라고 기대했다.
한국뇌연구원 김주현 박사도 “이번 연구는 ‘방향’과 같은 시각정보와 ‘위치’와 같은 공간 인식 정보를 흥분성 뇌세포와 억제성 뇌세포가 어떻게 서로 다르게 처리하는 지 그 작용 원리를 밝혀낸 것”이라며 “우리 뇌가 방향-위치 선택성을 어떻게 조절하는지 규명함으로써 뇌의 감각 정보 처리 방식에 대한 이해는 물론, 새로운 AI 네트워크 구조와 학습 알고리즘 설계에도 도움이 될 것”이라고 말했다.
김주현 박사가 공동 제1저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 학술지인 ‘네이처 (Nature, IF:50.5)’ 10월 2일호에 게재되었다.
한편 한국뇌연구원은 지난 7월 존스홉킨스의대 조현병센터와 공동연구를 위한 협약(MOU)을 체결하는 등 뇌질환 분야에서 선도적인 연구에 도전하기 위해 국제 협력을 강화하고 있다.
1. 연구의 주요 내용
□ 논문명, 저자정보
논문명
Calcium-permeable AMPA receptors govern PV neuron feature selectivity
저널명
Nature
저자정보
홍인기 (1저자, 공동교신저자), 김주현 (공동 1저자), Thomas Hainmueller (공동 1저자), ..... 그 외 여러명 ...... Richard Huganir (공동교신저자)
□ 논문의 주요 내용
1. 연구 배경
○ Feature selectivity (속성 선택성)는 뇌속의 신경세포나 neural network의 각 unit들이 공통적으로 보이는 현상으로, 특정 외부 자극에 선택적으로 반응하는 것이고 모든 지능의 핵심 토대가 된다.
○ 뇌를 구성하는 신경세포들의 종류는 크게 glutamate 신경전달물질을 분비하여 상대 뇌세포를 흥분시킬 수 있는 흥분성 뇌세포, 그리고 GABA 신경전달물질을 분비하여 상대 뇌세포를 억제시킬 수 있는 억제성 뇌세포, 이렇게 두 가지 유형으로 나눌 수 있다. 이들 뇌세포들은 분비하는 신경전달물질뿐만 아니라 기능이나 특성, 구조에 있어서도 여러 가지 차이점을 보인다.
○ 대뇌 시각피질의 흥분성 뇌세포들은 각기 특정 방향의 모서리(oriented edge)에 대해 선택적인 반응을 보인다. 이처럼 특정 각도의 경계에만 반응하여 신경세포가 활동전위 (action potential)을 발생시키는 특징을 orientation/direction selectivity (방향 선택성) 라고 하는데, 이런 특성은 흥분성 뇌세포의 고유한 특징이며, 대뇌피질에서 가장 많은 수를 차지하는 억제성 뇌세포인 parvalbumin (PV) 뇌세포의 경우는 이러한 orientation/direction selectivity가 현저히 낮다. 흥분성 뇌세포에 비해 억제성 PV 뇌세포들의 방향 선택성이 낮은 이유는 학계에서 밝혀내지 못한 중요한 난제로 남아 있다.
○ 이에 미국 존스홉킨스 의대의 홍인기 박사, Richard Huganir 박사가 중심이 된 연구팀은 한국뇌연구원의 김주현 박사, 독일 프라이부르크 대학교의 Thomas Hainmueller 박사 등과 함께 흥분성 뇌세포와 PV 억제성 뇌세포의 방향 특이성 유무의 원인을 알아내기 위한 연구를 진행하였다.
2. 연구 내용
○ 먼저 쥐와 원숭이에서 인간에 이르기까지 PV 억제성 뇌세포가 흥분성 뇌세포에 비해서 Calcium-permeable AMPA receptor (CP-AMPAR)를 많이 가진 것을 확인했다. 이러한 scRNA-Seq 결과는 진화적으로 PV뉴런에 CP-AMPAR가 많은 것이 유리함을 시사한다.
○ 연구진이 유전적 기법으로 PV뉴런에서 CP-AMPAR를 제거했더니 마치 흥분성 뇌세포들처럼 방향 선택성이 높아졌다. 반대로 흥분성 뇌세포들에 CP-AMPAR의 발현량을 늘리니 PV 억제성 뇌세포들처럼 방향 선택성이 사라지는 것을 확인하였다. 학계의 오랜 의문을 풀 수 있는 실마리를 확보한 것이다.
○ CP-AMPAR를 제거한 PV 억제성 뇌세포들이 어떤 변화를 통해 방향 선택성을 가지게 되었는 지를 알아보기 위해 개별 세포의 전기 신호를 측정해보니, 흥분성 뇌세포들과의 연결망에는 큰 변화가 없지만 학습에 중요한 뇌세포들의 시냅스 가소성이 변화하고, 세포의 자체 흥분성이 증가하는 것을 확인하였다.
○ 대뇌 시각피질에서 흥분성 뇌세포와 PV 억제성 뇌세포가 방향 선택성에 차이를 보이는 것처럼, 해마(hippocampus)의 경우에는 흥분성 뇌세포와 PV 억제성 뇌세포가 위치 선택성(place selectivity)에 차이를 보인다. 흥분성 뇌세포의 경우는 특정한 위치에서만 반응이 증가하는데, PV 억제성 뇌세포는 이런 위치 선택성을 보이지 않는다. 대뇌 시각피질 실험과 비슷하게, 해마의 PV 억제성 뇌세포에 CP-AMPAR를 제거하자, 흥분성 뇌세포처럼 위치 선택성이 높아졌다. 이러한 연구 결과들은, 방향 같은 시각정보, 위치 같은 공간 인식 정보를 흥분성 뇌세포와 억제성 뇌세포가 왜 다르게 처리하는 지를 설명해준다.
3. 연구 성과 및 기대효과
○ 외부에서 들어오는 감각 정보들을 뇌 속의 신경세포들이 인식하고 처리하는 과정이 세포 종류들마다 다른데, 그 주요한 원인들 중의 하나를 찾은 것으로써, 동물의 감각 인지 체계를 이해하는 데 있어 중요한 발전을 이루었다.
○ 자폐증이나 조현병 등의 정신질환에서 나타나는 감각 정보의 인지 왜곡은 feature selectivity의 문제로 이해할 수 있다. 개별 세포들이 feature selectivity를 조절하는 원리와 그에 핵심적인 분자를 밝혀내서, 이러한 질병에 대한 이해를 알고리듬 차원에서 확장했고, 분자 타겟을 제시함으로써 치유, 개선하는데 발판을 마련했다.
○ AI 개발의 핵심 난제 중 하나는 feature selectivity를 어떻게 부여하고 학습하는가이다. Alexnet같은 CNN이나 GPT4 같은 Transformer network는 feature selectivity를 효과적으로 설계하고 컴퓨터 하드웨어로 굉장히 효율적으로 학습시킬 수 있는 방법을 찾은 예이다. 본 연구는 우리 뇌가 feature selectivity를 어떻게 조절하고 억제성 뉴런들의 선택성을 낮추는지 규명함으로써 새로운 AI 네트워크 구조와 학습 알고리듬을 설계할 수 있게 될 것이다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(한국뇌연구원) 등록 2024.10.04