전립선암의 진행을 조절하는 핵심 유전자 발견
DGIST 핵심단백질자원센터 최성균 센터장 연구팀과 경북대 류재웅 교수 공동 연구팀은 전립선암을 조절하는 ‘ZNF507’ 유전자 발굴에 성공했다. 추가적으로 발견한 유전자가 전립선암을 조절하는 분자생물학적 과정까지도 규명해, 향후 관련 분야 활용이 기대된다.
전립선암은 국내는 물론 전 세계적으로 발병률이 높은 암이다. 특히, 암 전이율과 사망율 또한 높아 치료가 중요하다. 이러한 전립선암 치료는 외과 수술, 호르몬 차단 요법, 일반 항암 치료가 많이 활용되지만, 장기간 치료할 경우 약물 저항성이 생겨 약효가 떨어지거나 완치되더라도 재발 사례가 많아, 근원적이고 효율적인 전립선암 치료법 발굴이 절실했다.
이에 공동 연구팀은 경북대학교병원 비뇨기과학 교실의 협조를 통해 사람의 전립선암 임상시료를 분양 받아 연구를 진행했다. 연구를 통해 공동 연구팀은 전립선암 조직 내 ‘ZNF507’이라는 유전자가 정상적인 전립선 조직에 비해 매우 높게 발현하고 있다는 사실을 발견했으며, 해당 유전자가 전립선암에서 실제 높게 발현하며 암이 악화될수록 발현이 증가한다는 것을 확인했다.
추가적으로 공동 연구팀은 ZNF507의 활동 등을 억제한 전립선암 세포주를 확립해 전립선암의 표현형을 추적 관찰할 수 있는 다양한 연구를 진행했다. 그 결과, 실제로 ZNF507의 발현이 억제되면 암의 증식과 군집 능력이 현저히 감소하고, 그로 인해 암이 다른 조직으로 이동하고, 투과해가는 능력 또한 줄어드는 것을 확인했다. 또한, 암 세포가 스스로 죽는 ‘세포 자살’ 또한 증가한 것을 확인했다.
더불어, 공동 연구팀은 ZNF507가 억제됐을 때 왜 암 발생과 전이가 감소하는 이유도 분자생물학적인 수준에서 파악하는 데 성공했다. 연구 결과, ZNF507의 발현이 억제되면, 암세포 신호 전달이 차단돼 암세포 성장과 전이에 필요한 힘이 차단되는 것을 확인했다. 특히, 이러한 연구결과는 동물실험에서뿐만 아니라 실제 인간의 임상 전립선암 조직에서도 같은 상관관계를 보여, 향후 치료에 큰 도움을 줄 것으로 보인다.
DGIST 핵심단백질자원센터 최성균 센터장은 “이번 연구의 주요 성과는 기존 전립선암 치료가 갖는 한계를 극복하고, 새로운 치료제 개발을 위한 근원적 치료 후보 단백질을 발견했다는 점이다”며 “기존 전립선암 항암제 치료는 시간이 갈수록 효능이 감소하는 항암제 저항성, 심혈관계 질환 등 여러 부작용들이 있어 치료에 문제점이 많았지만, 이번 연구 결과를 잘 활용한다면 이러한 부작용들을 극복하는 근본적인 치료가 가능한 신약개발이 이뤄질 것”이라고 말했다.
한편, 이번 연구는 DGIST와 경북대학교의 협력연구를 통해 거둔 성과로, DGIST 미래선도형특성화연구 그랜드챌린지연구혁신프로젝트 p-CoE 연구 사업(과제책임자 : DGIST 장익수 석좌교수)과 한국연구재단 기초연구실 지원 사업(BRL) ‘섬모 발생 및 기능제어 통합 연구실’의 연구 사업의 지원을 받아 수행됐다. 연구 결과는 ’Journal of experimental & clinical cancer research’에 9월 18일(토) 온라인 게재됐다.
연 구 결 과 개 요
ZNF507 affects TGF-β signaling via TGFβR1 and MAP3K8 activation in the progression of prostate cancer to an aggressive state(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34537073/)
Wookbong Kwon,*, Seong-Kyoon Choi*,†, Daehwan Kim, Hyeon-Gyeom Kim, Jin- Kyu Park, Jee Eun Han, Gil-Jae Cho, Sungho Yun, Wookyung Yu, Se-Hyeon Han, Yun-Sok Ha, Jun Nyung Lee, Tae Gyun Kwon, Dong-Hyung Cho, Jun-Koo Yi, Myoung Ok Kim, Zae Young Ryoo†, and Song Park†
(*제1저자, †교신저자)
(Journal of experimental & clinical cancer research, on-line published on September, 18th, 2021)
전립선암은 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있으며, 전이가 잘 일어나고 항암제의 저항성을 획득하기 때문에 치료가 어렵다고 알려진 암이다. 본 연구팀는 새로운 유전자 ZNF507을 전립선암의 치료 타겟으로써의 가능성을 검증하였다. 전립선암의 진행 경과에 따라 ZNF507 유전자의 발현이 증가함을 암 유전체 데이터베이스로 확인하였으며, 정상 조직에 비하여 인간 전립선암 조직에서 ZNF507의 발현이 현저히 높아진 것을 확인하였다. 그리고 ZNF507이 발현 억제된 세포주를 확립하여 ZNF507 유전자가 발현 억제 되었을 때, 전립선암의 증식, 생존 및 전이가 감소하는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 DNA 마이크로어레이를 통해 ZNF507 유전자가 전사수준에서 TGFβR1과 MAP3K8, FURIN 유전자 발현을 조절함을 규명하고 하위의 핵심 세포 신호전달 경로를 강력하게 조절하는 것을 확인하였다. 더불어, 생쥐 실험을 통하여 ZNF507 유전자가 억제된 전립선암 세포주는 종양 형성능을 현저히 저하시키고, 간과 폐에 전이를 매우 감소시키는 것을 규명하였다. 본 연구팀은 ZNF507 유전자가 전립선암을 조절하는 핵심 유전자임을 제시함과 동시에, 향후 전립선암을 치료할 수 있는 유전적 타겟이 될 수 있는 가능성을 제시하였다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 무엇이 다른가
특정 암을 분자생물학 수준에서 치료할 때, 그 동안은 사람 조직에서 유전자의 발현변화 정도를 살피는 연구가 주를 이뤘다. 하지만 본 연구는 그런 수준을 넘어 실험실 수준의 기초 연구는 물론이고 실제 사람의 임상시료에서도 ‘ZNF507’ 유전자의 매커니즘을 면밀히 분석하였다. 더 나아가 ‘ZNF507’ 유전자가 영향을 미치는 세포 신호전달 경로까지 규명하였다. 즉, 전립선암의 성장과 전이 과정을 분자 수준에서 더 근원적으로 파악해낸 것이다. 현상이 아닌 근원적인 매커니즘을 파악해냈기에 실질적인 치료제 신약개발로 가는 지도를 확보한 것이라고 할 수 있다.
어디에 쓸 수 있나
무엇보다, 많은 환자들이 겪고 있는 기존 항암제의 부작용을 극복할 수 있는 실마리를 풀어냈다. 즉, 새로운 항암 신약개발의 핵심적인 기초연구 자료를 확보한 것이다. 그리고 본 연구를 통하여 ‘ZNF507’ 유전자가 전립선암에 특이적으로 발현하는 것을 확인해냈기 때문에, 치료는 물론 그에 앞서 실제 병원에서 전립선암을 조기에 쉽고 간단하게 진단해내는 데도 널리 활용할 수 있다.
실용화까지 필요한 시간과 과제는
유전자를 조절해 암을 치료하는 신약을 개발하기 위해서는 해당 단백질을 직접적으로 억제할 수 있어야 한다. ‘억제’ 기능을 가진 단백질이 무엇인지 파악하고 그것을 조절할 수 있는 물질을 찾아내는 데는 굉장히 엄격한 과정을 거쳐야 한다. 약효가 실제 있는지, 안전한지 등을 검증해야 하는 것이다. 하지만, 본 연구는 본 연구를 통해 전립선암의 진행을 조절하는 유전자 타겟을 발굴하였기 때문에 그 시간을 대폭 줄일 수 있을 것으로 기대한다. ‘ZNF507 단백질’을 억제할 수 있는 후보물질을 설계하고 생산하여 활용할 수 있는지 확인하는 과정이 필요하지만, 가까운 시일 안에 실용화가 가능할 것으로 본다.
연구를 시작한 계기는
본 연구팀은 과거 경북대 질환모델동물 연구실에서 생산한 ‘ZNF507’ 유전자가 제거된 실험용 쥐의 표현형을 분석했다. ‘ZNF507’ 유전자를 제거한 실험용 쥐는 태아 발생 과정 중에 문제가 있는 것을 확인하였는데, 더 나아가 이와 관련한 유전자들이 암이 생기고 다른 장기로 이동하는 과정에도 영향을 미친다는 것을 알 수 있었다. 이에 따라 ‘ZNF507’ 유전자가 전립선암에도 영향을 미칠 거라고 가설을 세우고 연구를 수행하였다.
어떤 의미가 있는가
현재 사용하는 항암제를 대체할 수 있는, 전립선암 맞춤형 항암제를 개발하는 데 직접적으로 의미 있게 기여할 수 있다. 더 나아가 전립선암의 발생과 전이를 추적하고 미리 예방, 암 진행을 막는 데 이바지할 수 있다.
꼭 이루고 싶은 목표는
본 연구는 분자생물학적 연구 방법을 기본으로 하였지만 앞으로의 암세포 연구는 다른 연구방법과 융합이 필요할 것이라고 본다. 따라서, 본 연구팀이 발견해낸 전립선암 관련 유전자와 그 유전자의 활동 과정을 넘어, 그것을 직접 조절할 수 있는 단백질 관련 연구에 나설 것이다. 그 과정을 통해 암 세포가 신호전달 체계 전반을 규명하고, 슈퍼컴퓨터를 활용한 암 유전체 빅데이터 연구도 융합하여, 단백질-단백질간의 상호작용을 면밀히 분석하고자 한다.
[그림 1] ZNF507 유전자의 인간 데이터베이스 및 인체 조직을 활용한 발현 분석
(그림설명) 유전체 데이터베이스와 인간 조직을 활용하여 ZNF507 유전자가 정상조직에 비해 전립선 암 조직에서 높게 발현 하고 있음을 규명하였다.
[그림 2] ZNF507 유전자가 영향을 미치는 세포 신호전달 경로 규명
(그림설명) ZNF507 유전자가 TGFβR1과 MAP3K8를 전사 수준에서 조절하여 전립선암에 영향을 미친다는 것을 확인하였다.
의학약학 DGIST (2021-09-28)
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