인체 마이크로바이옴의 대장암 억제기전 규명
- 장내 미생물 생산물질의 대장암 성장 억제 및 세포사멸 원리 확인
- 인체 마이크로바이옴 기반 대장암 치료제 개발 기여 기대
국내 연구진이 인체 마이크로바이옴에서 생산되는 물질의 대장암 억제 기전을 규명하였다.
한국생명공학연구원(이하 생명연) 공동연구팀은 장내 미생물 생산물질이 대장암의 성장에 중요한 영향을 미치는 단백질의 분해를 촉진하여 세포사멸을 유도함을 발견하였다고 밝혔다. 이를 통해 향후 마이크로바이옴 기반의 대장암 치료제 개발에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
마이크로바이옴(Microbiome)이란 특정 환경에 존재하는 미생물과 미생물의 유전정보를 의미한다. 최근 전 세계적으로 인체 마이크로바이옴과 질병 간의 인과관계가 밝혀지면서 관련 연구가 활발히 진행되고 있다.
특히 장내 마이크로바이옴은 대장암과 같은 장 질환뿐만 아니라, 비만, 당뇨, 아토피 피부질환, 우울증, 노화 등 다양한 질병의 원인으로 보고되고 있어 신약 개발의 게임체인저가 될 것으로 기대되고 있다.
한국인의 대장암 발병률은 세계에서 가장 높고, 서구화된 식생활 습관 등으로 발병률의 증가가 두드러지게 나타나고 있다.
대장암은 수술적 치료와 항암치료, 방사선 치료를 병행하고 재발 위험을 낮추기 위해 보조적인 항암치료를 시행하고 있으나, 항암치료 시 발생하는 여러 부작용과 낮은 효능으로 인해 많은 환자가 고통을 받고 있어 새로운 개념의 항암 치료법에 대한 요구가 증가하고 있다.
최근 대장암 환자와 일반인 간 장내 마이크로바이옴 구성 차이에 대한 연구 결과를 바탕으로 마이크로바이옴과 대장암에 관한 연구가 폭넓게 진행되고 있으나, 마이크로바이옴에 의한 대장암 성장 억제 기전에 관한 연구는 미비한 실정이었다.
이에 연구팀은 장내 미생물 대사체*인 프로피오네이트(Propionate)가 대장암의 치료 타겟 중 하나인 EHMT2(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2) 효소단백질의 분해 촉진과 이를 통한 대장암 세포의 사멸 효과를 발견하였다.
* 물질대사에 관여하거나 물질대사 과정에서 생성되는 물질
또한 EHMT2 저해제와 프로피오네이트를 동시에 활용하면 보다 효과적으로 대장암 세포의 사멸을 유도할 수 있음을 3차원 세포배양 모델(3D spheroid culture model)을 통해 확인하였다.
공동 연구책임자인 조현수 박사는 “인체 마이크로바이옴의 대장암 억제 기전을 통해 대장암 치료를 위한 인체 유용 마이크로바이옴의 새로운 역할을 제시하였다”라며, “향후 마이크로바이옴에 기반한 차세대 대장암 치료제 개발에 큰 기여를 할 수 있을 것이다”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 미생물 분야의 저널인 The ISME(International Society for Microbial Ecology) journal(국제미생물생태학회지, IF 10.302, 해당 분야 상위 3.92%) 2022년 1월 1일(한국시간 1월 2일) 온라인 판에 게재되었으며,
(논문명 : Human gut-microbiome-derived propionate coordinates proteasomal degradation via HECTD2 upregulation to target EHMT2 in colorectal cancer, https://www.nature.com/articles/s41396-021-01119-1 / 교신저자 : 박두상 박사‧김대수 박사‧손미영 박사‧조현수 박사 / 제1저자 : 류태영 연구원‧김광호 박사과정‧한태수 박사)
과학기술정보통신부와 한국연구재단의 Korea Bio Grand Challenge 사업, 범부처 재생의료기술개발사업, 산업통상자원부의 바이오산업핵심기술개발사업, 중견연구자 지원사업, 생명연 Research Initiative Program의 지원으로 수행되었다.
연 구 결 과 개 요
□ 연구배경
○ 서구적인 식습관 변화에 따라 한국인 대장암 발병률은 전 세계적으로 1위로 보고되고 있다. 대장암 치료를 위해 수술적 치료와 병행하여 다양한 항암제 등이 사용되나, 구토, 설사, 탈모 등의 부작용 및 낮은 치료 효과로 인해 새로운 개념의 대장암 치료제 개발의 요구가 지속해서 나오고 있음
○ 최근 인체 마이크바이옴이 대장암을 포함한 다양한 질병의 원인 및 억제를 위한 중요한 요소로 인식되고 있으며, 마이크로바이옴의 대장암 성장 억제 기전에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 그러나 정확한 마이크로바이옴에 의한 대장암 성장 억제 메카니즘 및 타겟에 대한 연구는 미비한 실정임
○ 또한 인체 마이크로바이옴은 인체에 공생하는 미생물이므로 부작용이 없는 특징을 가지고 있음. 따라서 장내 마이크로바이옴을 이용한 대장암 치료타겟의 조절이 새로운 대장암 치료 방법으로 제시가 가능할 것임
□ 연구내용
○ 본 연구팀은 장내미생물의 대사체인 프로피오네이트를 이용하여 대장암 성장 억제 효과를 확인하였으며, 대장암의 치료타겟인 EHMT2의 단백질 분해의 촉진을 통해 대장암의 세포사멸 효과의 증가를 확인하였음.
○ 또한 3D 배양조건을 이용하여 EHMT2의 저해제와 프로피오네이트의 동시 처리를 통해 저해제의 단독 처리보다 효과적으로 대장암의 세포사멸을 유도함을 확인하였음.
○ 즉, 본 연구의 성과는 장내의 미생물에 의해 생산되는 프로피오네이트가 대장암의 억제 기전을 분자적 레벨에서 정확하게 밝혔으며, 또한 대장암 치료타겟의 특이적인 저해제의 동시 처리를 통해 저해제의 Synergistic한 효과를 확인하게 되었음.
□ 연구성과의 의미
○ 장내 마이크로바이옴의 대장암 성장 억제 기전 제시
- 장내 마이크로바이옴의 대장암 성장 억제 기전 제시를 통해 대장암에서 유용 마이크로바이옴의 효능을 확인하게 되었음
- 대장암 치료에서 장내 유용 마이크로바이옴의 섭취를 통해 보다 효과적인 항암제 효과를 기대가 가능할 것임
- 따라서 마이크로바이옴을 기반한 새로운 개념의 대장암 치료기술 개발로의 연결이 가능할 것으로 기대됨.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
1. 기존에는 대장암과 인체 마이크로바이옴과의 관련성에 대한 연구가 진행되었으나, 장내 마이크로바이옴에 의한 대장암 타겟에 대한 연구는 미비한 실정임
2. 본 연구를 통해 장내 마이크로바이옴의 대장암 성장 억제 기전에 대한 명확한 MOA (mode of action)의 제시가 가능하게 되었음
어디에 쓸 수 있나
1. 장내 마이크로바이옴이 생산하는 대사체인 프로피오네이트의 대장암 성장 억제 기전 제시를 통해 유용 장내 미생물의 섭취를 통해 대장암 예방 및 항암제에 의한 치료효과 증진이 가능할 것으로 기대됨
실용화까지 필요한 시간은
1. 본 연구결과는 장내 유용 미생물중 프로피오네이트 생산 균주의 스크리닝이 필요할 것이며, 다양한 프로피오네이트 생산균주의 확보가 가능하다면 대장암 환자에 대한 건강 기능식품으로 빠르게 이용이 가능할 것으로 기대됨
2. 대장암 환자를 대상으로 하는 임상적 효능평가를 통해 치료방법으로 제시를 위한 시간이 필요할 것임
실용화를 위한 과제는
프로피오네이트 등 미생물 대사체를 생산하는 장내미생물 균총을 이용한 임상연구가 필요할 것이며, 또한 항암제 투여 시 유용 장내미생물의 섭취에 따른 임상적 효능평가가 필요할 것임
연구를 시작한 계기는
대장암 치료 타겟 연구도중 마이크로바이옴 과제 참여를 통해 마이크로바이옴과 대장암 치료 타겟의 연관성에 대해 연구를 시작하게 되었음
에피소드가 있다면
에피소드는 아니지만, 본 연구를 하기 위해서는 생물정보 분석 기술, 줄기세포 및 3차원 배양기술 등 다양한 연구 요소가 요구되는 작업임. 본 연구를 통해 다양한 연구자의 융합연구가 가능하게 되었으며, 각자의 전문 분야의 심층적인 토의와 토론이 중요한 성공 요인이었던 것 같음
꼭 이루고 싶은 목표는
임상적 유효성 평가를 통해 장내 마이크로바이옴 기반 대장암 치료 플랫폼 개발이 목표임
신진연구자를 위한 한마디
새로운 분야에 대해 두려워하지 않고 다양한 연구자와의 융합적 연구 및 토의를 적극 추천함
그림 1. 장내미생물 대사체인 Propionate에 의한 대장암 세포주의 세포사멸 유도 과정 모식도
Propionate에 의해 대장암 치료타겟 중 하나인 EHMT2의 분해 촉진이 발생하며, 이로 인해 대장암의 세포사멸 효과가 나타남.
그림 2. (좌) 3차원 세포배양 모델에서 Propionate에 의한 대장암 세포주 생장 억제 효과 확인
Propionate에 의해 3차원 대장암 세포주가 4일차 경과 시점부터 생장 억제 및 세포사멸이 진행됨
(우) Propionate와 타겟 단백질의 저해제의 동시처리를 통한 생장억제의 시너지 효과 확인
Propionate와 EHMT2 저해제를 동시 처리 시, 3차원 대장암 세포주가 2일차 경과 시점부터 생장 억제 및 세포사멸이 진행되며 시너지 효과가 확인됨.
의학약학 한국생명공학연구원 (2022-01-10)