영국 코로나 변종, COVID-19 대유행에서 면역저하 환자의 역할에 주목
지난 6월, 영국 캠브리지 대학의 바이러스학자 Ravindra Gupta는 한달 전에 COVID-19로 지역병원에 입원하여 바이러스를 보균하고 있는 있는 암 환자를 알게 되었다. 그 환자는 림프종이 재발한 환자였으며, 항체생산 B세포를 제거하는 약물인 Rituximab을 투여 받았다. 그리고 흥미롭게도 이는 환자의 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 것을 어렵게 만들었다.
HIV 약물에 대한 내성을 연구해온 Gupta는 이 사례에 관심을 가지고 환자의 치료에 나섰다. 하지만 이 환자는 항-바이러스 약물인 렘데시비르(Remdesivir)와 완치 환자의 혈장을 투약 받았음에도 불구하고 COVID-19 확진 후 101 일 만인 8월에 사망했다. Gupta는 환자를 감염시킨 코로나 바이러스의 게놈 서열을 분석한 결과, SARS-CoV-2가 항체를 피할 수 있는 몇 가지 돌연변이를 획득했음을 발견했다.
이번 달 초 medRxiv preprint에 보고된 그의 연구는 영국에서 처음 발견된 새로운 SARS-CoV-2 변종인 B.1.1.7의 중요성을 이해하려는 연구자들에게 핵심적인 퍼즐조각이 되었다. 다른 바이러스주보다 더 전파력이 큰 것으로 보이는 이 바이러스주에는 Gupta가 발견한 변이서열 중 하나를 포함하고 있으며, 연구자들은 B.1.1.7이 장기감염환자의 면역이 저하되어 유래했을 것으로 보고 있다. Wellcome Trust의 이사이자 전염병 과학자인 Jeremy Farrar는 “이는 완벽하게 논리적이고 합리적인 가설입니다"라고 말했다.
현재 영국정부는 통제조치를 강화했고 유럽의 다른 국가에서는 영국 여행 금지조치를 시행했으며, 과학자들은 B.1.1.7에서 나타나는 돌연변이의 영향에 대해 연구하고 있다. Gupta를 비롯한 연구진들은 면역체계가 약화된 COVID-19 환자의 잠재적인 역할에 주목하고 있다. 이 환자들에서 바이러스는 변이를 통해 전파력이 더 강해지거나 백신에 대한 저항성을 획득할 가능성이 있기 때문에, 이러한 만성감염은 환자 뿐만 아니라 전염병의 진행과정에까지 영향을 줄 수 있다.
사실여부는 매우 불분명하지만, Farrar는 이러한 환자를 돌볼 때 의료진이 추가적인 예방조치를 취하는 것이 중요하다고 생각한다. 그는 “우리가 확실히 알기 전까지는 이러한 환자를 매우 통제 된 상태에서 치료해야 합니다. 약물 저항성 결핵 사례가 이미 있습니다. 실제로 가능성이 있습니다." 라고 말했다.
연구자들의 관심은 주로 화학요법(chemotherapy)으로 치료받는 암 환자 또는 유사한 사례에 초점을 맞추고 있다. Farrar는 “예를 들어 HIV로 인해 면역이 저하된 사람들에 대해서는 아직 알지 못합니다." 라고 말했다.
Foreshadowing the future
과학자들은 잉글랜드 켄트 카운티(Kent county)에서의 급속한 발병과 연관이 있는 B.1.1.7에 관심을 두고 있다. B.1.1.7의 변이서열은 17 개의 아미노산 변화를 야기하며, 그 중 8 개는 핵심적인 스파이크 단백질이다. 그 중에는 특히 중요한 세 가지 변이가 있다.
하나는 69-70del로, 바이러스가 면역 체계를 회피하는 것처럼 보이는 영국 케임브리지 환자로부터 Gupta가 발견 한 변이 서열이다. 이 변이는 스파이크 단백질에서 두 개의 아미노산 결실을 야기한다. Gupta의 실험에 따르면, 이 변이를 지닌 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 운반하도록 조작된 렌티 바이러스는 2배 높은 감염성을 보인다.
두 번째는 N501Y로, 프레드 허친슨(Fred Hutchinson) 암 연구 센터의 진화생물학자 Jesse Bloom이 발견했다. 이 변이는 바이러스가 사람 세포로 진입하기 위해 안지오텐신 전환효소2(ACE2) 수용체에 얼마나 단단히 결합 하는지를 보여준다. 이 돌연변이는 3개의 해안 지역에서 빠르게 확산되는 발병을 조사한 남아프리카의 연구자들이 발견한 501Y.V2 변종에서도 나타난다. KwaZulu-Natal 대학의 바이러스 학자 Tulio de Oliveira는 "이 계통이 훨씬 더 빨리 퍼지는 것 같다.”라며 N501Y의 중요성을 처음으로 경고 한 바 있다. “동일한 돌연변이가 독립적으로 여러 번 선택되는 것을 볼 때마다 돌연변이가 바이러스에 어떤 식으로든 도움이 될 수 있다는 증거의 무게가 증가한다.” 라고 Bloom은 말한다.
세 번째로 걱정스러운 변이는 P681H로, 스파이크 단백질이 인간 세포에 들어가기 위해 절단되어야하는 부위를 변경합니다. 이는 2003년 전 세계적으로 중증 급성 호흡기 증후군을 일으킨 바이러스인 SARS-CoV-1과 비교하여 SARS-CoV-2가 차이를 보이는 스파이크 단백질 서열위치 중 하나이며, 이 변이로 인해 전파력이 커질 수 있다. 베를린 Charité University Hospital의 바이러스 학자인 Christian Drosten은 “이것은 아마도 N501Y만큼 중요 할 것이다" 라고 말한다.
지금까지 알려진 바로는, SARS-CoV-2는 일반적으로 한 달에 1~2 개의 돌연변이만 획득한다. 그리고 B.1.1.7은 현재 이 변이 속도로 돌아왔으며, 이는 앞으로는 빠르게 변이되지 않는다는 것을 시사한다. 그렇기 때문에 과학자들은 만성 감염 환자의 체내에서 오랜 시간 동안 진화를 겪었을 것이라고 생각한다. 세계 보건기구(WHO)의 역학자 Maria Van Kerkhove는 "이것은 드물지만 일어날 수 있다."고 말한다. 유타 대학의 바이러스 학자 Stephen Goldstein도 이에 동의한다. “정상적인 진화 상황에서 축적하기에는 너무 많은 돌연변이이다. 이것은 호스트 내에서 장기간의 진화를 의미한다.”라고 그는 말한다.
Gupta의 연구결과에 따르면 면역 체계가 약화된 사람들이 바이러스에게 이 기회를 줄 수 있다. 12월 3일 The New England Journal of Medicine에 실린 논문에서는 사망하기 전까지 154일 동안 SARS-CoV-2에 감염된 보스톤 지역 환자를 설명하면서 더 많은 증거가 제시됐다. 앞서 언급한대로, 연구자들은 N501Y를 포함한 다수의 돌연변이를 발견했다. 저자 중 한 명인 Harvard T.H. Chan School of Public Health의 William Hanage는 “이는 장기감염 환자에서는 짧은 시간 동안 많은 수의 돌연변이가 발생할 수 있음을 시사한다."고 말한다. 수일 동안 감염된 후 바이러스를 제거하는 환자의 경우 시간이 충분하지 않다. 이러한 장기감염 환자가 질병 과정에서 늦게 COVID-19에 대한 항체 치료를 받으면 체내의 다양한 변종 중 하나는 이미 내성을 지녔을 수 있다고 Goldstein은 말한다.
문제는 그러한 환자에서 발생하는 돌연변이가 바이러스가 더 빨리 퍼지는 데 도움이 될 수 있는지 여부이다. 몇 년 전 발표 된 연구에서 Bloom은 면역저하 환자에서 발생한 인플루엔자 바이러스의 일부 돌연변이를 보여주었다 (이 돌연변이 바이러스는 나중에 전세계로 확산되었다). "면역이 약화 된 환자들에게서 일어나는 일이 미래에 일어날 일을 예표 할 수 있다는 것은 전적으로 가능하다."라고 Bloom은 말한다. 그러나 바이러스가 환자의 다른 바이러스를 능가하는 데 도움이 되는 적응(변이)은 바이러스가 환자에서 환자로 더 잘 전파되는 데 필요한 변이와는 사뭇 다를 수 있다고 그는 말한다.
초기에 영국 과학자들은 B.1.1.7의 돌연변이가 바이러스가 사람에서 사람으로 더 잘 퍼지게 만든다는 결론을 내리는 데 매우 신중했다. 그러나 세인트 앤드류 대학의 전염병 전문가인 Müge Çevik은 새로운 변종이 빠르게 다른 변종으로 대체되고 있다고 말한다. 그녀는 “계절성과 인간 행동이 변이발생 증가에 영향을 주었을 가능성을 배제 할 수 없다. 하지만 확실히 이 변종과 어떠한 관련이 있는 것 같다” 라고 말한다. Drosten은 처음에는 회의적이었지만 더욱 확신을 갖게 되었다고 말한다.
피츠버그 대학의 생물학자인 Seema Lakdawala는 각 돌연변이를 발견하거나 증가하고 있음을 보여주는 것보다, 각 돌연변이가 정확히 어떤 영향을 미치는지 평가하는 것이 훨씬 어렵다고 말한다. 동물실험을 통해 효과를 평가할 수는 있지만 한계가 있다. 예를 들어, 햄스터는 이미 SARS-CoV-2 바이러스를 빠르게 전염시켜 새로운 변종의 영향을 모호하게 만들 수 있다. Lakdawala는 페릿은 덜 효율적으로 바이러스를 전달하므로 차이를 더 쉽게 평가할 수 있다고 이야기하지만, 사람에게 그대로 적용할 수 있는가에 대해서는 의심의 시각을 지닌다.
과학자들이 논의하고있는 한 가지 가설은 인간 세포의 ACE2 수용체에 대한 바이러스의 결합력이 증가했고, 이전보다 어린이에 대한 감염력이 높아져 감염경로가 확장된다는 것이다. 하지만 Cevik은 아직까지는 증거가 많이 부족하다고 말한다. 어린이들이 새로운 변종에 감염비율이 더 높은 것으로 판명되더라도, 이는 개학으로 인해 변종이 퍼 졌기 때문일 수 있다. Drosten이 말하길, 또 다른 가설은 P681H 변이가 바이러스가 호흡기 상부의 세포를 더 잘 감염시키는 데 영향을 주며, 이는 폐 깊숙한 곳에서보다 더 쉽게 퍼질 수 있는 환경을 제공한다는 것이다.
놀라게 할 이유가 없어
한 가지 중요한 질문은 남아프리카 또는 영국 바이러스 계통이 더 심각한 질병을 유발할 수 있는지 또는 심지어 백신 유발 면역을 회피할 수 있는지 여부이다. 지금까지는 그렇게 생각할 이유가 거의 없다. 일부 돌연변이는 바이러스가 단일 클론 항체를 회피하게 만드는 것으로 나타났지만, 백신과 자연감염은 모두 바이러스의 많은 부분을 표적으로 하여 광범위한 면역 반응을 유도한다고 La Jolla Institute for Immunology의 Shane Crotty는 말한다. 그는 "바이러스가 모든 항체를 회피하는 것은 어려울 것이다. 역사 속 예시로써 홍역과 소아마비 바이러스 역시 백신을 회피할수 없었다.” 고 강조했다.
어제 기자 회견에서 BioNTech의 CEO Uğur Şahin은 영국 변이가 화이자와 함께 개발한 매우 효과적인 COVID-19 백신에서 mRNA에 의해 암호화 된 스파이크 단백질의 1270개 이상의 아미노산 중 9 개에서만 차이가 있다고 지적했다. 그는 “과학적으로 이 백신에 의한 면역 반응이 변종 바이러스에 효과가 있을 가능성이 높다. 이를 확인하기 위한 실험이 진행중이며, 2021년 첫 주에 결과를 확인할 수 있다.”라고 말했다.
로버트 코흐 연구소(Robert Koch Institute)의 진화 바이러스 학자인 Sébastien Calvignac-Spencer는 영국이 전염병 데이터와 게놈 감시(genomic surveillance)를 기반으로 봉쇄와 여행 금지와 같은 과감한 조치를 취한 것은 이번이 처음이라고 말했다. 그는 "이 정도 규모에서는 전례가 없는 일이다."라고 말하면서, "그러나 병원체의 복잡한 돌연변이에 어떻게 대응할 것인가에 대한 질문은 게놈 감시가 확대됨에 따라 더욱 자주 제기될 것이다."라고 예측했다. Calvignac-Spencer는 "사람들은 기상예측이 잘못된 것으로 판명되거나 폭풍이 예상보다 덜 심각하더라도, 카테고리 4 허리케인에 대비하는 것을 선호한다", "일기 예보보다 게놈 감시에 대한 경험이 훨씬 적다는 점을 제외하면, 이것은 어느정도 동일하다."고 Calvignac-Spencer는 말한다.
영국에서 B.1.1.7의 전파가 문제되고 있지만 Farrar는 남아프리카에서 빠르게 확산되는 다른 변종에 대해 똑같이 우려하고 있으며, 현재 영국의 두 여행자에게서도 발견되었다. 이 변종은 인간 세포의 수용체에 결합하는 스파이크 단백질 부분에 두 개의 추가 돌연변이(K417N 및 E484K)를 포함한다. 이것은 바이러스가 인간 세포에 결합하는 것과 면역 체계에 의한 인식에 영향을 미칠 수 있다고 Farrar는 말한다. "이러한 남아프리카 돌연변이는 영국 변종의 변이보다 더 걱정스럽다. 남아프리카 병원은 이미 어려움을 겪고 있다"고 그는 덧붙였다. Farrar는 "우리는 항상 '왜 사하라 사막 이남의 아프리카가 지금까지 전염병을 피할 수 있었습니까?"라고 물었다. 답변의 초점은 청소년 인구의 비율과 기후에 맞추어 있었다.전파력을 조금만 높이면, 이러한 요소를 건너뛰기에 충분할 것이다" 라고 말한다.
Van Kerkhove에게 B.1.1.7의 창궐은 바이러스 진화(변이)를 면밀히 추적하는 것이 얼마나 중요한지를 보여준다. 영국은 세계에서 가장 정교한 모니터링 시스템을 보유하고 있다. "서열분석 능력이 없는 지역에서 전 세계적으로 얼마나 많은 변이가 일어나고 있는지가 우려된다", "다른 나라들 역시 노력을 강화해야한다."고 그녀는 말한다. 그리고 모든 국가는 앞으로 몇 달 동안 SARS-CoV-2의 전파를 최소화하기 위해 할 수있는 일을 해야한다고 Van Kerkhove는 말한다. 그녀는 "이 바이러스가 더 많이 순환할수록 변이가 일어날 기회가 많아진다.", "우리는 현재 매우 위험한 게임을 하고 있다."고 강조한다.
출처: https://www.sciencemag.org/news/2020/12/uk-variant-puts-spotlight-immunocompromised-patients-role-covid-19-pandemic
의학약학 윤종원 (2020-12-28)
https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=325902 )