암 진단과 치료를 한 번에, 나노바이오 소재 개발
국내 연구진이 암의 진단과 치료에 드는 시간과 비용을 대폭 감소시킬 수 있는 소재를 개발하였다.
한국생명공학연구원(이하 생명연) 이창수 박사팀과 경희대학교 이상천 교수팀은 암세포 정밀진단과 함께 광열 치료까지도 가능한 나노바이오 융합 소재를 개발하는 데 성공하였다고 밝혔다.
향후 암의 정밀진단과 이를 효과적으로 치료할 수 있는 의약용 첨단 나노소재 개발로 이어져 국민 건강과 삶의 질 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
암은 상당히 진행될 때까지 별다른 증상이 없어 조기 진단과 치료 시기를 놓치지 않는 것이 매우 중요하다.
암의 진단에는 내시경 검사나 영상진단 검사 후 조직검사를 시행하는 방법이 일반적으로 이용되고 있으나, 복잡하고 적지 않은 시간이 소요되어 쉽고 간단한 진단법에 대한 개발이 요구되고 있다.
암의 치료 역시 수술요법, 항암 화학요법, 방사선 치료요법 등이 사용되고 있으나 다른 질환에 비해 치료법이 복잡하고 부작용이 생길 가능성이 커, 치료의 효과를 최대화하며 부작용을 최소화하는 치료법 개발에 대한 수요가 높다.
최근 분자 영상과 나노의약 기술이 발전하면서 질병의 진단과 함께 치료를 동시에 가능하게 하는 테라그노시스(theragnosis) 기술에 대한 연구개발이 활발히 진행되고 있다.
특히, 몸속 세포 안에서 일어나는 현상을 영상화하는 바이오이미징 기술로 질병의 탐지와 함께, 빛 에너지가 열에너지로 변환되는 광열효과(Photothermal effect)로 치료가 동시에 가능한 나노바이오 융합 소재가 속속 개발되고 있다.
이번에 연구팀이 개발한 소재는 암세포를 발견하면 형광 신호와 자기 신호를 통해 정밀진단을 할 수 있고, 근적외선 파장의 빛을 통해 광열 치료까지도 모두 가능한 테라그노시스 나노 복합체이다.
연구팀은 체내 신경전달물질인 도파민을 기반으로 형광물질을 새롭게 만들고, 여기에 망간염을 결합해 자기적 성질을 갖도록 하였다. 체내 투입된 소재가 암과 같은 산성화된 환경과 만나면, 형광 이미지와 MR(magnetic resonance, 자기 공명) 이미지를 동시에 나타나게 해 보다 정밀한 진단이 가능하였다.
이렇게 발견한 암세포 부위에 근적외선을 쪼이면 빛 에너지를 받은 나노 복합체가 열에너지를 방출하며 고형암을 태우며 암세포의 성장을 억제하고 나아가 사멸까지도 유발하였다.
연구팀은 마우스 모델을 이용한 실험에서도 암세포의 발견과 치료 효과를 확인하며, 나노의약 소재로서의 활용 가능성을 높였다.
연구책임자인 생명연 이창수 박사는 “암의 진단과 치료를 동시에 수행하여 영상진단과 정밀치료 시 드는 비용과 시간을 획기적으로 낮출 수 있는 소재를 개발한 것”이라고 강조하며, “다양한 종류의 암에 대응하고 인체 적용 가능성을 높이기 위해 후속연구를 수행할 예정이다”라고 밝혔다.
이번 연구는 진단 및 치료 나노바이오 융합 소재 분야의 세계적인 저널인 Theranostics(IF 11.6) 9월 21일자 온라인 판에 게재되었으며, (논문명 : MnCO3-mineralized polydopamine nanoparticles as an activatable theranostic agent for dual-modality imaging-guided photothermal therapy of cancers(thno.org) / 교신저자 : 생명연 이창수 박사·경희대 이상천 교수 / 제1저자 : 이경관 박사과정생)
과기정통부 중견연구사업과 정보통신방송기술개발사업, ETRI-KRIBB 공동연구사업, 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었다.
연 구 결 과 개 요
□ 연구배경
○ "테라그노시스(Theragnosis)" 기술은 암을 포함해 난치성 질환을 조기에 진단하고 효과적인 치료를 동시에 수행함으로써 환자 맞춤 치료를 구현할 수 있는 미래지향적 진단 및 치료기술이다. 특히 의공학 및 의약학 분야의 다학제간 융·복합 연구가 필수적인 분야이다.
○ 최근 '분자 영상(Molecular imaging)' 및 '나노의약(Nanomedicine)' 융·복합 기술개발에 필요한 바이오·나노 원천소재를 발굴하고 혁신적인 진단·치료 테라그노시스 기술을 개발함으로써 글로벌 경쟁력 확보가 가능한 미래의학 원천기술을 개발하고자 하는 국내외 연구가 활발히 진행되고 있다.
○ 이러한 노력의 일환으로, 최근 바이오이미징(Bioimaging), 암 세포의 탐지와 광열효과(Photothermal effect)의 시너지(synergy) 효과의 발휘가 동시에 가능한 다기능 나노바이오 융합소재를 개발하는 연구들이 수행되고 있다. 다양한 나노소재로써 금 나노입자, 산화철 나노입자, 반도체 퀀텀닷, 고분자 나노입자, 탄소 나노입자, 그래핀 등에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 이들은 다양한 기능을 통합하여 발휘할 수 있는 후보 물질들로 분류되고 있다.
○ 특히, 탄소 형광나노입자는 10nm 수준의 작은 크기를 구현할 수 있으며, 우수한 생체 호환성, 세포 독성이 낮거나 거의 없는 특성, 높은 제조수율, 낮은 제조비용 및 비깜빡임(Non-blinking) 등의 특성을 나타내어, 약물 나노 전달체 분야에서 주목받고 있는 신소재이다. 그러나, 방출 조절성의 관점에서 탄소 형광나노입자는 아직 연구가 더 진행되어야 할 필요가 있는 것으로 보고되고 있다.
○ 또한, 이러한 새로운 소재에 대한 관심은 최근 암 분야에서 암의 진단과 함께 암을 치료할 수 있는 광열치료법(Photothermal therapy)에 관한 연구가 활발히 진행되고 있는 것을 통해서도 확인된다. 광열 치료법이란 암세포 진단을 위한 조영제에 빛을 조사하여 암세포가 존재하는 국부 위치에서의 열을 유도하여 고형암을 태워 제거하는 진단 및 치료법이다.
○ 현재까지 암의 진단과 치료를 동시에 수행하는 방법에 대한 연구가 꾸준히 계속되고 있으나, 아직 그 효율이 미흡하거나, 체내 안정성이 검증되지 않아 임상적으로 활용되고 있지는 못하고 있으며, 따라서 암의 진단과 치료를 동시에 가능하게 하며, 진단 및 치료 효율이 우수하고, 체내 안정성이 확보된 소재의 개발을 위한 노력이 계속되고 있다.
□ 연구내용
○ 연구팀은 체내에 존재하는 생체물질인 도파민(dopamime)을 이용하여 새로운 방법으로 제조한 형광나노입자(Fluorescent Polydopamine Nanoparticles, FPNPs)의 표면에 무기물인 망간염(또는 망가니즈 카보네이트, MnCO3)를 배위결합으로 결합했다. 이 나노 복합체(MnCO3@FPNPs)로, 체내의 정상 세포에서는 망간염에 의한 형광나노입자의 소광(quenching)과 망간염의 미네랄 화(mineralization)에 의해 형광 및 MRI 특성이 나타나지 않음을 확인하였다.
○ 본 연구팀에서 개발한 나노 복합체는 형광나노입자를 포함하고 있으나, 형광나노입자의 표면에 결합하고 있는 MnCO3에 의해 형광이 소광된 상태로 존재한다. 이 나노 복합체가 일정한 조건에 노출되었을 때, 나노 복합체로부터 MnCO3이 이온화되면서 망간이온이 형광나노입자로부터 분리되고, 이에 따라 나노 복합체는 형광을 회복하게 된다. 나노 복합체는 형광의 소광 및 형광을 회복하는 특성에 의해 특이적 조건에서 바이오이미징이 가능하고, 나아가 방출되는 망간이온의 자기적(MR) 성질에 의해 MRI에 의한 바이오이미징이 가능한 효과가 있다는 것을 발견하였다. 이때, MnCO3이 암세포가 존재하는 조건에서 이온화되는 경우 나노 복합체를 이용하여 형광 및 MR 이미지를 동시에 구현하는 바이오이미징에 의해 암을 정밀하게 진단할 수 있는 효과가 있다.
○ 세포 실험을 통해 나노 복합체가 처리된 세포는 중성 조건에서 형광의 소광 상태를 유지하는 반면, 암과 같은 산성 조건에서는 소광된 형광이 회복되는 것을 확인하여, 나노 복합체를 이용하여 세포에서 바이오이미징이 가능한 것을 확인하였다. 추가적인 in vitro 실험을 통해 나노 복합체는 혈청 용액 내에서 형광의 소광 상태를 유지하는 것을 확인하여, 나노 복합체를 이용하여 생체 내에서 바이오이미징이 가능한 것을 확인하였다. 본 나노복합체를 이용한 in vivo 실험을 통해 나노복합체가 주입된 쥐의 특정 부위에서 특이적으로 형광이 회복되는 것을 확인하였다.
○ 또한, 나노 복합체는 외부에서 빛이 조사되는 경우에 열에너지를 방출하는 특성을 나타낸다. 이에 따라, 암세포에 대한 광열 치료에 있어서 나노 복합체를 이용하면 빛의 조사, 구체적으로 근적외선(Near infrared) 파장 빛의 조사에 의한 광열효과를 더욱 강화시켜 암세포의 성장을 억제하거나, 나아가 암세포의 사멸을 야기하는 효과를 나타낼 수 있다. 연구팀은 나노 복합체를 암세포를 지닌 쥐에 투여한 후 근적외선을 조사하였을 때 암세포 위치 특이적으로 온도가 현저히 증가하는 것과 동시에 쥐의 암세포 크기가 현저히 감소한 것을 확인하였다.
○ 본 연구의 성과는 이상의 실험을 통해, MnCO3@SFPNPs 복합체는 생체 유래 물질인 도파민을 이용하여 제조한 친환경적인 형광나노입자로 세포 및 생체 독성이 낮으면서, 카테콜 작용기에 의하여 MnCO3 등의 금속염을 탐지할 수 있어서, 이를 통해 암세포의 특이적인 산성 및 저산소 환경에서 MRI 및 형광의 다중 이미징을 통한 고감도 정밀진단이 가능하며, 동시에 높은 근적외선 파장의 흡수 및 열에너지 방출 특성으로 암세포의 성장 억제 및 사멸 유도에 따른 선택적인 광열 치료가 가능한 소재임을 확인하였다.
□ 연구성과의 의미
○ 새로운 융합 소재의 개발을 통한 다양한 암의 진단 및 치료 관련 나노의약 소재 개발의 연구 활용
- 본 연구결과는 새로운 융합 소재를 이용함으로써 인체 내에서 형광 및 MR 신호를 이용한 암세포 이미징을 통한 정밀진단과 동시에 외부로부터 빛을 조사하여 암세포를 사멸시킴으로써 광열치료 효과, 즉 하나의 소재로 암의 진단과 치료가 동시에 가능한 나노바이오 융합 소재로, 향후 인류의 암에 대한 정복 가능성을 조금이나마 실현시킬 수 있는 차세대 나노 의약용 첨단 소재이며 의료분야 활용에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대하고 있다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
1. 현재 암의 진단과 치료는 다양한 진단기술과 약물에 의한 치료기술이 구분되어 시간과 비용이 많이 소요되고 여러 가지 부작용이 발생함
2. 하나의 소재로 진단과 치료를 동시에 함으로써 시간과 비용을 줄이고 약물사용에 의한 부작용을 최소화할 수 있음
어디에 쓸 수 있나
다양한 기능을 갖는 암의 진단(바이오이미징)과 치료(광열치료)를 위한 나노의약품으로 개발
실용화까지 필요한 시간은
본 연구결과는 세포 및 동물 실험을 통해 바이오이미징을 통한 진단과 광열효과에 의한 치료 효과를 평가하는 새로운 개념을 제시하는 기초연구로서, 향후 추가적인 검증과 및 임상을 통하여 실용화 소요시간이 결정될 것
실용화를 위한 과제는
현재의 기술 수준에서 실용화는 다소 시간이 걸릴 것으로 판단되며 추가로 다양하고 충분한 검증과 임상을 통해 실용화를 위한 조건을 갖추는 것이 중요함
연구를 시작한 계기는
본 연구팀의 주된 연구주제인 새로운 나노바이오 소재의 개발과 응용분야를 탐색하던 중 최근 테라그노시스 융합 소재 연구에 관한 연구가 국내외적으로 활발히 진행되고 있었고, 바이오이미징 기술, 약물전달 기술 등을 좀 더 효과적으로 응용할 수 있는 분야에 대한 관심으로 본 연구를 시작하게 되었음
에피소드가 있다면
연구 진행 과정에서 여러 가지 난관에 부딪히게 되는데, 나노 복합체의 디자인과 합성에는 큰 어려움이 없었으나, 이를 세포와 동물(쥐)에 적용했을 때 처음 예상과는 다른 결과로 많은 시행착오를 겪어야 했고, 논문 리비젼 과정 중에서도 리뷰어들로부터 예상하지 못한 코멘트(예: 분자모델링 등)로 추가적인 데이터 확보를 위해 타 분야 전문가들의 많은 도움을 받아야 했음
꼭 이루고 싶은 목표는
본 연구를 통하여 생체 내에서 활용이 가능한 테라그노시스 소재를 이용하여 암의 진단과 치료를 효과적으로 수행할 수 있는 나노의약 소재 개발 가능성을 제시하였다. 현재 본 연구팀에서 개발 중인 다양한 나노바이오 융합 소재를 이용하여 질병의 진단 및 치료뿐만 아니라, 환경, 에너지 등 다양한 분야에 적용하는 기술을 개발함으로써 소재의 자립화에 기여하는 후속연구를 진행하고자 함
신진연구자를 위한 한마디
본인의 주요 연구 분야를 깊이 있게 하면서도 여러 분야의 전문가들과의 교류를 통해 다양한 수준의 융합연구를 시도하는 것이 신규 분야를 개척하고 의미 있는 새로운 발견을 하는 데 도움이 되리라 생각함.
그림 1. 나노바이오 소재 암 진단 모식도
도파민 기반으로 개발한 형광나노입자(FPNPs, Fluorescent Polydopamine Nanoparticles) 표면에 망간염을 결합한 나노복합체(MnCO3-FPNPs)가 암세포 환경에 노출되면 자기공명 이미지(MR “ON”)과 형광 이미지(Fluorescence “ON”)가 발현됨.
그림 2. 나노바이오 소재 암세포 발견 시 바이오이미징
(아래) 나노바이오 소재 정상 세포 환경에서 자기공명 이미지(MR “OFF”) 및 형광 이미지(FL “OFF”)
(위) 나노바이오 소재 암세포 환경에서 자기공명 이미지(MR “ON”) 및 형광 이미지(FL “ON”)
그림 3. 암세의학약학 한국생명공학연구원 (2022-10-28)포 부위에서의 시간에 따른 진단 신호 세기 변화
시간이 지날수록 형광 신호 세기(위)와 자기 공명 신호 세기(아래)가 모두 증가
그림 4. 테라그노시스 나노바이오 소재의 암 치료 효과
마우스 동물모델에 유방암 세포를 이식하고 자연상태(PBS), 근적외선 (PBS+NIR), 나노바이오 진단 소재(MnCO3-FPNPs), 테라그노시스 나노바이오 소재(MnCO3-FPNPs+NIR)에 각각 노출시킴.(Before Treatment)
14일 경과 후, 테라그노시스 나노바이오 소재에 노출된 모델은 암세포가 확연히 감소하였음을 확인함.(After Treatment)
테라그노시스 나노바이오 소재의 광열 치료 효과는 조직검사 결과(오른쪽 사진)에서도 암세포가 사멸된 것을 확인할 수 있음
의학약학 한국생명공학연구원 (2022-10-28)