암 면역치료를 위한 새로운 세포사멸 유도체 개발
KAIST는 생명화학공학과 김유천 교수와 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수 공동연구팀이 암 치료에 이용되는 면역항암제인 면역관문억제제와 협력 효과를 내는 펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체를 개발했다고 27일 밝혔다.
연구팀이 개발한 펩타이드는 암세포 내의 미토콘드리아 외막을 붕괴시켜 활성산소 농도를 높이고, 이를 통해 형성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 면역원성 세포사멸을 유도한다.
KAIST 생명화학공학과 정성동 박사와 한양대학교 생명공학과 정보경 박사가 공동 제1 저자로 참여하고, 한양대학교 생명공학과 윤채옥 교수가 공동 교신저자로 참여한 이번 연구 결과는 국제 학술지 `어드밴스드 사이언스 (Advanced Science)' 4월 7일 字 표지논문(Back cover)으로 게재됐다. (논문명 : Immunogenic Cell Death Inducing Fluorinated Mitochondria-Disrupting Helical Polypeptide Synergizes with PD-L1 Immune Checkpoint Blockade, onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001308).
면역관문억제제는 T세포(CTLA-4, PD-1)나 암세포(PD-L1)에 발현된 면역세포의 활성을 저해하는 면역관문을 차단해서 면역세포의 작용을 활발하게 하는 치료제다. 2011년 미국 식품 의약국에 최초로 승인을 받은 후, 다양한 면역관문억제제가 환자들에게 이용되고 있다.
하지만 면역관문억제제도 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 먼저 이 치료법은 모든 환자에게 효과가 있는 것이 아니라 10~40% 정도의 환자에게만 효과가 있다. 그리고 기존에 존재하는 항암 능력을 갖춘 T세포가 필요하다는 단점이 있다.
연구팀은 이러한 문제점들을 해결하기 위해 항암 면역반응을 유도하는 면역원성 세포사멸 유도체와 면역관문억제제를 병용투여 해 문제점을 해결하고자 했다.
연구팀은 펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체가 미토콘드리아 외막 붕괴를 통해 세포 내의 활성산소를 과잉생산하고, 이렇게 생성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극해 최종적으로 면역원성 세포사멸을 유도하는 것을 검증했다.
또한, 동물실험을 통해 펩타이드와 면역관문억제제인 anti-PD-L1을 병용 투여했을 때, 단독 투여에 비해 종양 억제 능력이 향상되고, 활성화된 면역반응을 통해 폐로의 전이가 줄어드는 것을 확인했다.
연구를 주도한 김유천 교수는 "이번 새로운 면역원성 세포사멸 유도체 개발을 통해, 기존 면역관문억제제의 낮은 반응률을 보이는 암에서 치료 효과를 높일 수 있는 다양한 방법을 제시할 것으로 기대한다ˮ고 말했다.
한편, 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자사업과 기초연구실 사업을 통해 수행됐다.
□ 연구개요
1. 연구 배경
화학항암제와 표적항암제에 이어 3세대 항암제로 불리는 면역항암제는 몸속의 면역체계를 활성화시켜 면역세포가 암세포를 잘 인식하고, 공격하게 하는 약물이다. 그 중 면역관문억제제는 T세포 (CTLA-4, PD-1)나 암세포 (PD-L1)에 발현된 면역세포의 활성을 저해하는 면역관문을 차단하여서 면역세포의 작용을 활발하게 하는 치료제이다. 2011년 미국 식품의약국에 최초로 승인을 받은 후, 다양한 면역관문억제제가 환자들에게 이용되고 있다. 하지만 면역관문억제제도 몇 가지 한계점을 가지고 있다. 먼저 이 치료법은 모든 환자에게 효과가 있는 것이 아니라 10~40% 정도의 환자에게만 효과가 있었다. 그리고 기존에 존재하는 항암능력을 가진 T세포에 의존적이었다. 따라서 본 연구팀은 이러한 문제점들을 해결하기 위하여서 항암면역반응을 유도하는 면역원성 세포사멸 유도체와 면역관문억제제와의 병용투여를 통해 문제점을 해결하고자 했다.
2. 연구 내용
연구팀은 펩타이드의 플루오린화를 통하여서 향상된 나선구조와 강력한 항암능력을 지니게 하였다. 또한, 이 펩타이드 기반의 면역원성 세포사멸 유도체가 미토콘드리아 외막붕괴를 통해 세포 내의 활성산소를 과잉생산하고, 이렇게 생성된 산화적 스트레스가 소포체를 자극하여 최종적으로 면역원성 세포사멸을 유도하는 것을 검증했다. 동물실험을 통하여서 펩타이드와 면역관문억제제인 anti-PD-L1을 병용투여 하였을 때에, 단독투여에 비하여서 종양 억제능이 향상되고, 활성화된 면역반응을 통해 폐로의 전이가 줄어드는 것을 확인했다.
3. 기대 효과
초기 면역관문억제제의 큰 성공에도 불구하고, 면역관문억제제 단일요법은 암의 종류나 환자에 따라서 낮은 반응률을 보인다. 많은 연구팀이 면역관문억제제의 반응률을 높이기 위해 다양한 종류의 항암요법과의 결합을 시도하고 있다. 면역관문억제제와 협력효과를 내는 새로운 면역원성 세포사멸 유도체 개발을 통하여서, 낮은 반응률을 보이는 암에서의 치료효과를 높일 수 있는 다양한 방법을 제시해 줄 수 있을 것으로 보인다.
의학약학 KAIST (2021-04-27)
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