KAIST 생명화학공학과 김유식 교수팀, 유전체 반복서열로 인한 종양 형성 메커니즘 규명
암 및 퇴행성 뇌질환 발병 이해 및 치료제 개발에 획기적인 전략을 제시할 것으로 기대
단백질 정보를 가진 mRNA 유전자 조절 기전에서 알루 요소(Alu)의 중요성을 제시하고, 나아가 종양 형성, 퇴행성 뇌질환 등 mRNA가 변화하는 다양한 질환에서 역방향 알루 반복구조(IRAlus)라는 새로운 발병 원인을 최초로 제시함으로써 질병 치료에 획기적인 방안을 제시하였다.
KAIST(총장 이광형)는 생명화학공학과 김유식 교수와 바이오및뇌공학과 이영석 교수 공동 연구팀이 종양 형성과 퇴행성 뇌질환을 유발하는 새로운 유전자 조절 기전을 찾아냈다고 6일 밝혔다.
인간 유전체의 약 10%를 차지하는 반복서열인 알루 요소(Alu element, Alu)는 단백질 정보를 가지는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)의 단백질 생산 효율을 조절할 수 있다. 특히, mRNA가 2개의 알루 요소로 형성된 역방향 알루 반복 구조(Inverted Alu repeats, IRAlus)를 가지게 되면 mRNA의 세포 내 이동이 방해되어 단백질 생산이 감소한다.
연구팀은 질환 특이적으로 mRNA가 변화하는 과정에서 주요 mRNA가 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)에 의해 조절받게 하고 이는 mRNA가 가지고 있는 유전자 발현 억제로 이어져 질환을 일으킨다는 새로운 발병 기전을 밝혔다.
알루(Alu)는 유전체의 단백질 정보를 가지고 있지만 유전체 상에서 본인의 서열만을 복제하는 성질이 있어 ‘이기적 서열’로 알려져 있었다. 최근 연구에 의하면 mRNA 내의 존재하는 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)는 숙주 mRNA의 세포질로의 이동을 방해하여 해당 유전자의 단백질 번역을 억제한다. 그러나, 해당 유전자 발현 조절 기전의 생물학적 중요성에 대해서는 보고된 바가 없었다.
연구팀은 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 인지할 수 있는 항체를 활용한 차세대 염기서열 분석법을 사용해 특정 세포 내 활성화된, 기능적인 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 가지고 있어 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)에 의해 단백질 합성이 억제될 수 있는 mRNA 유전자 목록을 완성했다.
종양 형성 과정에서 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)의 유전자 조절 기전의 영향을 분석했다. 연구팀은 대표적인 종양억제유전자를 억제하는 종양 유전자 조절을 하고 이는 단백질 발현 증가로 이어지며 결과적으로 종양억제유전자 활성이 억제됨으로써 암 발달을 촉진할 수 있다.
나아가, 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합해 mRNA의 기능을 억제해 다양한 질병 치료 및 조절 도구로 현재 연구되고 있는 혁신 RNA 치료제인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense oligonucleotide, 이하 ASO)를 활용해 단백질 발현을 복구하는 암 치료 전략을 탐색했다.
연구팀은 신경계 세포에서 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)로 인한 유전자 조절이 활발하다는 것을 확인했다. 또한, 해당 현상의 과도한 활성과 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭경화증을 비롯한 퇴행성 뇌질환 간의 연관성을 최초로 제시했다.
KAIST 생명화학공학과 김유식 교수는 “이번 연구는 인간 유전체 내 반복서열인 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)를 가지는 유전자를 목록화하는 것을 넘어서 해당 유전자 발현 조절이 인간 질환, 특히 종양 형성 및 퇴행성 뇌질환 발병과정에서 핵심적인 역할을 하는 것을 최초로 확인했다”면서 “이번 연구에서 제시한 역방향 알루 반복 구조(IRAlus)라는 새로운 타겟 물질을 활용하면 종양과 노화를 비롯해 다양한 퇴행성 질환의 발병 기전 분석에 근본적이고 효과적인 치료전략을 마련하는 데 유용할 것”이라고 말했다.
KAIST 생명화학공학과 구자영 박사(현 보스턴 아동병원 (Boston Children’s Hospital) 및 하버드 의과대학 (Harvard Medical School) 박사후연구원)와 이건용 박사과정 학생이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell) 자매지인 ‘몰레큘러 셀(Molecular Cell)’ 2월 2일 字에 온라인 게재됐다. (논문명 : Alternative Polyadenylation Determines the Functional Landscape of Inverted Alu Repeats).
KAIST 생명과학과 임정훈 교수 연구팀과 의과학대학원 한진주 교수 연구팀이 참여한 이번 연구는 한국연구재단 기초연구실 지원사업과 KAIST 도약연구사업의 지원을 받아 수행됐다.
□ 연구개요
1. 연구 배경
Alu 요소는 인간 유전체의 약 10%를 차지하는 반복서열로, 3′ UTR에 서로 반대 방향으로 삽입된 Alu 쌍인 IRAlus는 핵 내 소기관인 파라스페클에 숙주 mRNA를 갇히게 하여 해당 유전자의 단백질 번역을 억제한다. 그러나 해당 기전의 생물학적 중요성에 대해서는 알려진 바가 없었다. 본 연구진은 IRAlus가 형성하는 RNA 구조를 인지할 수 있는 항체를 활용한 차세대 염기서열 분석법을 사용하여 특정 세포에서 활성화된 IRAlus를 가지고 있는 유전자 목록을 완성했다. 또한 IRAlus에 의한 유전자 발현 조절은 3′ UTR의 길이를 조절하는 APA에 따라 결정됨을 확인했다. APA 매개 IRAlus라는 새로운 발병 원인을 제시함으로써 종양 형성, 노화 및 퇴행성 뇌질환 등에서 효과적이고 근본적인 치료 전략을 개발하는 데에 큰 도움을 줄 수 있을 것이다.
2. 연구 내용
IRAlus에 의한 유전자 발현 조절을 이해하기 위해 IRAlus가 형성하는 RNA 구조를 인지하는 항체를 활용한 차세대 염기서열 분석법을 사용하여 특정 세포에서 활성화된 IRAlus를 가지고 있는 유전자 목록을 완성했다. 그리고 IRAlus에 의한 유전자 조절 기전은 3′ UTR 길이를 조절하는 APA에 따라 결정된다는 것을 확인했다. 연구팀은 3′ UTR 길이가 전반적으로 짧아지는 종양 형성 과정에서 IRAlus 유전자 조절 기전으로 인한 영향을 분석했다. 그 결과, 대표적인 종양억제유전자인 p53을 억제한다고 알려진 종양 유전자 MDM2는 3′UTR에 존재하는 IRAlus로 인한 유전자 침묵 현상을 받고 있었지만, 암화과정에서 MDM2의 3′UTR 길이가 짧아지면서 3′UTR에 IRAlus 포함되지 않아 사라지게 되었다. 즉, 3′UTR가 짧아지면서 IRAlus에 의한 MDM2 유전자 침묵이 해방되면서 MDM2 단백질 발현 증가로 이어졌고 결과적으로 p53의 활성이 억제됨을 확인했다.
연구진은 더 나아가 특정 mRNA 서열과 상보적으로 결합하여 mRNA의 기능을 억제할 수 있는 RNA 치료제인 ASO를 MDM2의 3′UTR에 결합시켜 3′UTR 길이가 짧아지는 현상을 막았다. ASO를 활용하여 IRAlus에 의한 MDM2 유전자 침묵 현상을 다시 유도해 p53을 활성화시켜 종양 형성을 억제할 수 있음을 보임으로써 APA 매개 IRAlus를 활용한 신개념의 종양 치료 전략을 제시했다.
3′ UTR 길이는 조직 특이적으로도 조절된다. 연구팀은 긴 3′ UTR을 가지는 것으로 잘 알려진 신경계 세포에서 IRAlus로 인한 유전자 조절이 활발하다는 것을 확인했다. 또한, 해당 현상의 과활성화와 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭경화증을 비롯한 퇴행성 뇌질환 간의 연관성을 제시했다.
3. 기대 효과
해당 연구의 결과로 특정 세포에서 활성화된 IRAlus를 가진 유전자를 목록화하였다. 그 결과, 인간 질환, 특히 종양 형성 과정 및 신경계 세포에서 APA 매개 IRAlus라는 새로운 발병 기전을 최초로 제시하였다. 이를 통해 특정 유전자의 돌연변이 등과 관련된 기존 종양 연구에서 나아가 반복서열로 인한 유전자 전사 후 조절이라는 새로운 관점의 이론적 기반을 확립할 수 있을 것으로 예상한다. 더 나아가 종양 형성 외에도 전반적인 3′ UTR 길이 변화가 관찰되는 노화 및 퇴행성 뇌질환 등의 발병 기전을 이해하여 난치성 질환들의 근본적인 치료에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(KAIST) 등록일2024.02.06