알츠하이머 치매 환자의 후각상실 원인 규명, 알츠하이머 치매 조기 선별하는 진단법 개발 기대돼
- DGIST 문제일 교수 연구팀, 네덜란드 연구진과의 공동연구를 통해 사후기증 후각조직에서 알츠하이머 치매 환자의 후각상실 원인을 밝혀
- 알츠하이머 치매 환자 후각상실의 원인 규명과 알츠하이머 치매 환자 특이적 조기선별 지표로의 활용 가능성 제시
DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수 연구팀은 네덜란드 마스트리히트대 연구진과의 공동연구를 통해 사후 기증된 사람의 후각 조직에서 알츠하이머 치매 환자의 후각상실의 원인을 규명했다고 22일 밝혔다. 향후 알츠하이머 치매 진단법이나 치료법 개발에 중요한 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
보건복지부 전국 치매역학조사에 자료에 따르면, 2017년 기준 치매환자는 약 70만 명으로 향후 2050년에는 303만명까지 증가할 것으로 예상된다. 전체 치매환자 중 70%는 알츠하이머 치매를 앓고 있는데, 대다수 알츠하이머 치매 환자의 경우 기억력과 인지능력 저하는 물론 우울증과 감각 기능 장애를 경험한다. 특히 알츠하이머 치매 환자의 90% 이상은 후각상실을 겪는데, 아직까지 그 병리학적 원인은 구체적으로 밝혀지지 않았다.
정상적인 후각기능을 유지하기 위해서는 후각신호를 처음 정보화하는 후각망울에 존재하는 후각 사구체가 구조적으로나 기능적으로 이상이 없어야 한다. 연구진은 이 점에 착안하여 알츠하이머 치매로 인한 후각상실의 원인을 밝히고자 했다.
이를 위해 네덜란드 뇌은행으로부터 사후 기증된 알츠하이머 치매 환자 6명과 건강한 기증자 7명의 후각망울 조직을 분양받아, 조직병리학적 심층 평가를 통해 후각 사구체의 세부적인 구조적 변화를 관찰하는 연구를 수행했다. 후각망울의 전체적인 해부학 및 조직학 구조 변화 관찰은 물론, 베타아밀로이드, 미세아교세포, 신경전달물질 발현 변화를 평가하기 위해 면역화학적 분석법을 사용했다.
그 결과, 알츠하이머 치매 환자들의 경우, 후각망울이 위축되는 형태학적 손상이 관찰됐으며, 후각 사구체에는 베타아밀로이드 단백질 축적이 관찰됐다. 또한 시냅스 활성에 관련된 신경전달물질 발현 수준이 저하됨은 물론, 시냅스 밀도와 시냅스 내 소포의 감소로 인해 사구체 내 시냅스가 위축되어 있음을 확인했다.
또한, 베타아밀로이드 축적이 미세아교세포 활성과도 관련 있음을 발견하였는데, 이는 신경염증으로 인한 사구체 이상이 알츠하이머 치매 환자 후각상실에 직접적인 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이로 인해 연구팀은 베타아밀로이드에 의한 신경염증과 알츠하이머 치매 환자의 후각상실 간의 직접적인 신경병리학적 연관성을 처음으로 증명하게 됐다.
DGIST 뇌‧인지과학전공 문제일 교수는 “이번 사후 기증된 알츠하이머 치매 환자의 후각신경계 조직을 이용한 연구를 통해 그간 명확하게 밝혀져 있지 않았던 알츠하이머 치매와 후각상실간의 병리학적 기전을 규명하였다”라며, “결국 말초 후각신경계와 중추 후각신경계가 처음 만나 시냅스를 이루는 후각 사구체의 손상이 알츠하이머 치매 발병에 중요한 관련이 있음을 밝혔다는 것에 큰 의미가 있다”고 말했다.
이번 연구는 네덜란드 마스트리히트大 소속인 스테인부시(Harry W. Steinbusch) 교수와 자안샤히(Ali Jahanshahi) 교수 연구팀과의 공동연구로 진행되었으며, 이번 연구논문의 제1저자로 참여한 DGIST 뇌·인지과학전공 손고운 학생이 1년 가까운 시간 마스트리히트大에 직접 파견되어 실험연구를 주도적으로 수행하였다.
한편, 이번 연구는 교육부 대학중점연구소지원사업과 한국뇌연구원의 연구지원을 통해 수행됐다. 연구 결과는 임상신경학 분야 상위 10% 학술지인 ‘뇌 병리학(Brain Pathology)’에 10월 28일(목) 온라인 게재됐다.
연 구 결 과 개 요
Severe histomorphological alterations in post-mortem olfactory glomeruli in Alzheimer’s disease
(사후 알츠하이머 치매 환자 후각 사구체에서의 심각한 조직형태학적 변화)
Gowoon Son*, Harry W. M. Steinbusch, Carmen López-Iglesias, Cheil Moon+ and Ali Jahanshahi+
* 제1저자 / + 교신저자
(Brain Pathology, online Published on October 27th, 2021)
https://doi.org/10.1111/bpa.13033
알츠하이머 치매(Alzheimer’s Disease)은 치매의 가장 흔한 형태이다. 알츠하이머병의 주요 증상은 기억력과 인지력 저하이며, 우울증과 감각 기능 장애와 같은 동반성 증상들도 종종 보고된다. 알츠하이머 환자 중의 약 90%에서 후각 이상이 관찰된다. 그러나 알츠하이머병으로 인한 후각 이상의 정확한 병리생리학적 근거는 여전히 잘 알려져있지 않다.
후각망울(olfactory bulb)의 사구체(glomerulus)는 후각신호 처리 경로에서 감각 정보를 수신한다. 따라서 사구체가 구조적 및 기능적으로 잘 유지되는 것은 후각 신호 전달에 매우 중요하다. 이에 알츠하이머 치매 환자 사구체의 세부적인 구조적 변화를 관찰하기 위해 조직병리학적 심층 평가를 수행했다. 이를 위해 알츠하이머 치매 환자 6명과 동 연령대 7명의 건강한 사람로부터 사후 기증받아 냉동보관된 후각망울 조직을 조사하였다. 연구진은 같은 전체적인 형태학 및 조직학적 변화 평가를 위해 베타아밀로이드(Aβ) 단백질, 미세아교세포(microglia), 후각망울의 신경전달물질 발현을 면역조직화학 및 조직학 실험으로 조사하였다. 또한 사구체의 초미세구조적인 특징을 연구하기 위해 전자 현미경을 사용하였다.
알츠하이머 치매 환자들의 후각 사구체에는 현저한 형태학적 손상과 베타아밀로이드 단백질 축적이 관찰되었고, 신경전달물질 발현수준 감소와 미세아교세포 활성 증가도 관찰되었다. 이는 사구체 손상이 후각 기능에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 또한 알츠하이머 치매 환자의 배쪽 사구체에서 더 큰 신경변성이 관찰되었다. 시냅스 초미세구조 관찰을 통해 후-시냅스 밀도(postsynaptic density)의 왜곡과 알츠하이머 치매 환자 사구체 내의 전-시냅스 소포(presynaptic vesicle) 수의 감소를 확인하였다. 이러한 발견들은 일차 후각 경로가 알츠하이머 치매 발병에 의해 영향을 받고 있음과, 알츠하이머 치매의 후각 기능 장애에 관련된 메커니즘을 확인하는 단서를 제공한다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 무엇이 다른가
알츠하이머 치매에서 관찰되는 후각 기능 이상에 대한 연구는 대부분 동물을 이용하여 진행되었으나, 이번 연구는 사후 기증된 사람의 후각 조직에서 알츠하이머 환자의 후각상실 원인을 찾았다는 점에서 큰 의미가 있다. 또한 본 연구는 알츠하이머의 후각상실이 말초 후각신경계와 중추신경계가 처음 만나는 후각 사구체의 손상에 의한 것임을 처음 발견하였다. 그리고 최근 알츠하이머 치매와 뇌신경염증의 연관성이 주목받고 있는데, 이번 연구에서 뇌신경염증에 관여하는 미세아교세포 활성이 후각 사구체에 집중되고, 이와 더불어 베터아밀로이드 축적이 동반된다는 점을 밝혀 후각신경계 연구를 통해 알츠하이머 치매와 뇌신경염증간 연관성을 검증하였다는 점에서도 큰 의미가 있다.
어디에 쓸 수 있나
이번 연구를 통해 알츠하이머 치매 발병 초기에 간단한 후각테스트를 통해 치매 위험군을 조기에 선별하는 진단법 개발 등에 활용할 수 있다.
실용화까지 필요한 시간은
본 연구에서 밝힌 알츠하이머 치매에 좀더 취약한 후각 사구체에 대응하는 향을 찾아냄으로써, 향후 알츠하이머 치매 조기선별을 위한 후각테스트 진단 등 다양한 실용화연구에 적용 할 수 있다. 이러한 실용화연구는 본격적인 연구와 지원이 뒤따른다면 2~3년내에 실현가능하다고 판단된다.
실용화를 위한 과제는
동물 모델 수준의 단계를 넘어서 실제 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 활용 가능한 후각테스트에 사용할 향의 선별 등 인간 대상 연구가 필요하다.
연구를 시작한 계기는
알츠하이머 치매가 초기 발병단계부터 후각 기능 감퇴를 유발한다는 연구결과를 바탕으로, 이미 본 연구진은 기존 연구를 통해 후각 신경계가 알츠하이머 치매의 대표 병변인 베타 아밀로이드를 발현, 축적될 수 있으며 이로 인해 후각신경계 구조에 이상이 발생함을 확인한 바 있었다. 이들 연구들이 동물에서 진행된다는 점에 아쉬움을 느끼던 중, 사후 기증된 인간 뇌조직의 접근이 가능한 네덜란드 대학과의 국제공동연구 기회가 있었고 이 기회를 활용하여 그간 동물에서 밝혀진 사실을 인간 조직에서 확인해보고자 연구를 시작했다.
어떤 의미가 있는가
퇴행성 뇌질환인 알츠하이머 치매의 초기 증상으로서 후각 기능의 저하는 임상에서 오랫동안 주목을 받아왔다. 그러나 알츠하이머 치매와 후각 기능 저하간의 기전이 명확히 밝혀지지 않아 과학적 연관성을 맺기 힘들었고, 따라서 실용화 연구로 진행하는데도 어려움이 많았다. 그러나 이번 연구를 통해 냄새를 감지하는 말초 후각신경계와 냄새를 정보화하는 중추 후각신경계가 만나 처음 시냅스를 형성하는 후각 사구체의 이상이 알츠하이머 치매로 인한 후각상실의 원인임을 밝혀 그간 잘 알려지지 않았던 알츠하이머 치매로 인한 후각상실의 원인을 규명하여, 향후 알츠하이머 치매 진단법이나 치료법 개발에 중요한 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다.
꼭 이루고 싶은 목표는
중장기적 목표로는 먼저 중추신경계에서 나타나는 알츠하이머 치매에서 대표적으로 관찰되는 현상인 아밀로이드 베타 플라그(amyloid beta plaque), 인산화-타우 신경섬유 엉킴(phosphorylated tau neurofibrillary tangle)과 신경퇴행이 후각신경계에서도 동일하게 나타나는지를 관찰하고, 이를 바탕으로 알츠하이머 치매 초기에 나타나는 후각상실과 후각신경계의 퇴행기전을 규명하며, 후각신경계의 퇴행과 중추신경계의 알츠하이머 치매 발병 기전 간의 연관성을 계속 연구하여 알츠하이머 치매 조기선별과 치료법 개발에 기여하길 희망한다.
[그림 1] 알츠하이머 치매 환자의 후각망울 구조
(그림설명) 그림 B와 C는 뇌은행으로부터 얻은 기증자의 후각망울이다 (B: 정상인 / C: 알츠하이머 치매 환자). 면역조직화학적 분석을 통해 후각망울 내 사구체의 구조를 가시화하였다.
[그림 2] 알츠하이머 치매 환자의 후각망울 내 사구체 변화 개념도
(그림설명) 알츠하이머 치매 환자는 후각 신호를 처리하는 후각뇌인 후각망울 내 사구체가 위축된다. 사구체 속 시냅스의 밀도가 떨어지고, 신경전달물질을 포함하는 소포의 수가 줄어들며 베타아밀로이드 올리고머의 축적과 활성화된 미세아교세포가 증가한다. 이러한 현상은 등쪽 후각망울에서 그 효과가 더 잘 나타난다. 이로 인해 알츠하이머 치매 환자가 겪는 후각이상의 기전과 부분적 후각상실 경험에 대한 기전을 규명하였다.
의학약학 DGIST (2021-11-22)