알츠하이머병 유발하는 독성 단백질 발굴
- KAIST 임미희 교수, KBSI 이영호 박사 등 공동연구팀, ‘아밀로이드 전구체 C 말단 절단체’(응집체 형성 및 독성 촉진제)가 알츠하이머병 병리 인자인 아밀로이드-베타와 직접 결합해 응집체 형성 촉진 및 독성 증가를 유발함을 발견
- 기존에 발견되지 않은 생체 내 아밀로이드-베타 응집체 형성 및 독성 촉진제 발굴로, 새로운 바이오마커 및 치료타깃 제안
알츠하이머병은 가장 대표적인 신경퇴행성 질환으로, 기억력 감퇴와 인지능력 저하를 유발한다. 알츠하이머병의 발병 인구가 급속히 증가하고 있으나, 현재까지 발병 원인이 명확히 밝혀진 바 없고, 이에 따라 효과적인 치료제 개발 또한 굉장히 더디게 진행되고 있다.
KAIST(총장 이광형)는 화학과 임미희 교수(금속신경단백질연구단 단장) 연구팀은 한국기초과학지원연구원(원장 양성광) 바이오융합연구부 이영호 박사 연구팀, KAIST 화학과 백무현 교수 연구팀, 의과학대학원 한진주 교수 연구팀과의 공동연구와 한국생명공학연구원(원장 김장성) 희귀난치질환연구센터 이다용 박사 연구팀 참여로 알츠하이머병 유발인자의 독성을 촉진하는 세포 내 단백질을 발굴함으로써, 알츠하이머병과 관련된 새로운 병리적 네트워크를 제시했다고 20일 밝혔다.
알츠하이머병 환자들의 뇌에서 대표적으로 나타나는 병리적 현상은 노인성 반점 축적이다. 노인성 반점의 주된 구성분은 아밀로이드-베타 펩타이드로인 응집체로 세포 내 물질들과 결합해 세포 손상을 유발한다. 따라서, 이들 응집체와 세포 사멸 간의 상관관계가 활발히 연구되고 있다. 그러나, 아밀로이드-베타와 세포 사멸 유발 인자들 간의 직접적인 상호작용에 관해서는 아직 많은 부분이 밝혀진 바 없다.
최근 미국 FDA에서 승인한 알츠하이머병 신약은 노인성 반점을 나타내는 아밀로이드-베타 펩타이드의 응집체의 세포 손상을 주요 타깃으로 하여 개발됐다. 하지만, 제한된 사용 여부(특히, 부작용)로 그 신약 개발의 방향 전환 및 개선이 필요함을 연구자들은 절실히 느끼고 있다.
임미희 교수 연구팀은 알츠하이머병에서 과발현되며 원인 미상의 신경세포 사멸을 유발하는 ‘아밀로이드 전구체 C 말단 절단체’ 단백질이 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 복합체와 결합해 응집을 촉진하고 독성 촉진제 역할을 함을 세계 최초로 증명하는 연구 내용을 발표했다.
이번 연구 결과는 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체 자체 또는 아밀로이드-베타과 결합한 복합체가 새로운 알츠하이머병의 새로운 바이오마커로 작용할 수 있고, 또한 그들이 새로운 신약개발 타깃이 될 수 있음을 제시하고 있다.
임미희 교수 연구팀의 남은주 박사(KAIST 화학과 박사 졸업, 現 브리검 여성 병원 및 하버드 의과대학 연구원)가 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세포 내 단백질 미세주입 기술을 통해 세포 안에서 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체가 아밀로이드-베타 응집 촉진에 미치는 역할을 연구팀은 확인했다. 더 나아가, 뉴런 세포 및 설치류의 뇌에서 아밀로이드-베타와 관련된 세포 사멸, 뉴런 손상, 염증반응이 아밀로이드 전구체 C 말단 절단체에 의해 더욱 증가하는 현상을 최초로 확인해 세계적으로 주목받고 있다.
KAIST 임미희 교수는 “이번 연구 결과는 알츠하이머병에서 기존에 알려지지 않은 생체 내 아밀로이드-베타 응집 및 독성 촉진제 발굴에 큰 의의가 있다”고 말하며, “이 연구 성과는 새로운 바이오마커 및 치료타깃을 제안하고 있다”고 밝혔다.
이번 연구는 국제 저명 학술지인 `어드밴스드 사이언스(Advanced Science, Impact factor: 15.1)'에 11월 10일 자 게재됐다. (논문명: APP-C31: An Intracellular Promoter of Both Metal-Free and Metal-Bound Amyloid-β40 Aggregation and Toxicity in Alzheimer’s Disease) Adv. Sci. 2023, 2307182 (https://doi.org/10.1002/advs.202307182)
이번 연구는 한국연구재단 기초연구사업(특히, 리더연구), KBSI, 국가과학기술연구회(NST), IBS 및 KAIST의 지원을 받아 진행됐다.
□ 연구개요
1. 연구 배경
알츠하이머병은 인지능력 저하, 사고 능력 손상 등을 유발하는 대표적인 퇴행성 뇌 질환이다. 고령화에 따른 장노년 인구의 지속적인 증가에 따라 알츠하이머병의 발병 인구가 전 세계적으로 증가하고 있으나, 이 질병의 원인 규명 및 치료제 개발 연구는 현재까지 더디게 진행되고 있다. 이는 알츠하이머병의 발병 복잡한 발병기전 때문이다. 한 가지 병리 인자가 아닌 여러 병리 인자들 간 communication 파악이 중요하다.
알츠하이머병의 대표적으로 뇌 내 노인성 반점 축적을 볼 수 있다. 노인성 반점은 주로 다양한 아밀로이드-베타 펩타이드 응집체로 구성된다. 이 응집체는 세포 및 신경세포 사멸을 유발한다. 노인성 반점에 높은 농도의 전이금속 또한 발견되는데, 최근 아밀로이드-베타 펩타이드가 금속 이온과 결합하여 그 응집 및 독성에 영향을 미친다는 결과가 보고되고 있다.
아밀로이드-베타 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질에서 생성되는데, 이 전구체 단백질은 다양하게 절단될 수 있다. 그 중 하나인 아밀로이드 전구체 C 말단 절단 단백질(이하 APP-C31)은 알츠하이머병 환자들에게서 과발현되며 세포 사멸에 참여하는 것으로 보고되었으나, 현재까지 메나키즘이 규명된 바 없다. 최근 질환 환경 내에서 아밀로이드-베타 펩타이드가 APP-C31의 과발현 유발이 관찰됨에 따라 이들 간의 communication 시사되었다. 그러나 현재까지 아밀로이드-베타, 금속 이온, APP-C31 간의 직접적으로 결합할 수 있고 그로 독성 변화는 연구된 바 없다.
2. 연구 내용
본 논문은 기존에 세포사멸 유발 인자로만 알려져 있으며, 그 역할이 완전히 규명되지 않았던 단백질이 알츠하이머병의 병리 인자 및 그 독성에 미치는 역할을 새롭게 규명하였다 (그림 1). APP-C31는 아밀로이드-베타 및 금속-아밀로이드-베타 응집체 형성을 촉진하였으며, 특히 세포 내 환경에서 아밀로이드-베타 응집체가 핵 주변으로 크게 생성되는 것을 확인하였다. 핵자기공명기법을 통해 APP-C31이 아밀로이드-베타의 N 말단 부위 및 아밀로이드-베타 응집에 핵심적인 중앙 부위에 결합할 수 있다는 사실을 확인하였으며, 이를 토대로 시뮬레이션을 거쳐 APP-C31이 아밀로이드-베타 단량체 구조를 부분적 알파 나선 구조에서 자체 응집에 용이한 베타 병풍구조로 변화하게끔 유도한다는 메커니즘을 제시하였다 (그림 2).
또한 APP-C31이 함께 존재할 때 아밀로이드-베타로 인한 독성 효과는 더욱 가속화되었다, 아밀로이드-베타만 존재하는 대조군에 대비해 세포사멸현상이 더 두드러지게 나타났으며, 신경세포의 신경 돌기 손상 및 신경 변성이 관측되었다. 나아가 설치류의 뇌에서 APP-C31이 아밀로이드-베타와 관련된 염증반응을 크게 촉진함을 확인하였다 (그림 3).
3. 기대 효과
본 연구는 세포사멸 인자로만 알려져 있고, 그 메커니즘이 정확히 규명되지 않았던 APP-C31과 알츠하이머병 병리 인자들 간의 직접적 communication을 최초로 확인했다. 이번 연구 성과는 치매 환경 내에서 그간 밝혀지지 않았던 아밀로이드-베타 단백질 응집 및 독성 촉진제 새롭게 발굴에 그 의의가 있다.
이 연구를 통해 APP-C31 또는 APP-C31-아밀로이드-베타 복합체가 새로운 바이오마커 뿐만 아니라 치료타깃으로 제안된다. 또한, 본 연구는 아밀로이드-베타 타깃 신약 개발의 방향 전환 및 개선을 절실히 요구한다.



본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다.
[기사 오류 신고하기]
BRIC(ibric.org) Bio통신원(KAIST) 등록일2023.11.20