신규 사물 기억 인지능력을 저해하는 억제성 시냅스 복합체 규명
DGIST 뇌·인지과학전공 고재원 교수, 미국 콜로라도 의과대학 오원찬 교수 공동연구팀이 뇌신경회로 내 특정 억제성 시냅스 활성을 조율하는 핵심 신호 기전을 발견했다고 21일(금) 밝혔다. 특정 인지 능력을 향상시킬 수 있는 새로운 연구 방향을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
시냅스는 신경정보를 빠르고 정확하게 전달하는 특별한 창구로 작동하여 모든 뇌기능을 관장한다. 시냅스는 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스로 구분되는데, 이들 시냅스는 뇌기능이 정상적으로 작동할 수 있도록 서로 협력하며 신경회로 네트워크의 균형을 유지한다. 우리 뇌의 수많은 시냅스는 뇌의 영역, 신경회로 별로 다양한 특성을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 동일한 뇌의 영역 내 비슷한 기능을 이행하는 서로 다른 신경회로의 고유한 특성을 결정하는 분자 기전에 대해서는 아직까지 잘 알려지지 않았다.
고재원 교수팀은 지난 2013년 이후 억제성 시냅스의 브레이크 역할을 하는 MDGA1을 발굴하고 관련 기능을 꾸준히 연구해왔다. 2017년에는 카이스트 공동연구팀과 함께 MDGA1과 억제성 시냅스 접착단백질인 뉴로리긴2(neuroligin-2) 복합체의 구조를 결정하여 뉴론(Neuron)지에 보고하기도 했다. 하지만 기존 연구들은 대부분 배양세포 수준에서 이루어져 실제 생체 내 시냅스에서 해당 연구결과가 재현될지 여부는 알 수 없었다.
본 연구에서는 MDGA1 단백질을 성체 생쥐의 해마의 소영역인 CA1에서 과발현 혹은 삭제하여 실제로 MDGA1 단백질이 억제성 시냅스에서 음성적 역할을 하는 것을 재확인했다. 특히, 뉴로리긴2와 결합하지 못하는 MDGA1 단백질도 여전히 억제성 시냅스 발달을 억제하며, 기존에 기능이 잘 알려지지 않았던 특정 부위(MAM 도메인)가 관여함을 알게 되었다. 이는 MDGA1 단백질이 기존에 제안된 분자 기전이 아닌 다른 방식으로 작동할 가능성을 시사하는 것이다.
해마 CA1 영역 내 흥분성 신경세포는 세포체와 수상돌기에서 각각 서로 다른 억제성 신호를 받게 된다. 억제성 신경세포에서 발현하는 APP 단백질은 이 두 가지 억제성 신호를 전달하여 흥분성 신경세포가 정상적으로 작동하는데 필요한 인자인데, 이 때 MDGA1는 수상돌기 내 형성되는 억제성 시냅스에서만 특이적으로 APP 기능을 조율함을 알게 되었다. 또한 MDGA1-APP 복합체 균형이 망가지면 억제성 시냅스 신경전달이 비정상적으로 변형되고, 생쥐의 신규 사물 기억 인지능력도 저해된다는 점을 발견하였다.
DGIST 고재원 교수는 “본 연구는 실제 동물 생체 내 시냅스에서 MDGA1 단백질이 해마 억제성 신경회로를 정교하게 조율하는 과정을 확인한 최초의 논문이다”라며, “현재 알츠하이머 뇌질환을 포함한 다양한 뇌질환 모델에서 MDGA1-APP 복합체의 역할에 관해 연구하고 있다”라고 밝혔다.
한편, 이번 연구성과는 DGIST 뇌·인지과학전공 김진후, 김승준 석박사통합과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 국제학술지 ‘미국 국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)’에 1월 19일자로 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 ‘뇌과학원천기술개발사업’, ‘중견연구사업’, 그리고 대구경북과학기술원의 ‘미래선도형특성화연구’의 지원을 받아 수행됐다.
연 구 결 과 개 요
MDGA1 negatively regulates amyloid precursor protein-mediated synapse inhibition in the hippocampus
Jinhu Kim, Seungjoon Kim, Hyeonho Kim, In-Wook Hwang, Sungwon Bae, Sudeep Karki, Dongwook Kim, Roberto Ogelman, Geul Bang, Jin Young Kim, Tommi Kajander, Ji Won Um, Won Chan Oh, and Jaewon Ko
(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 19th January, 2022)
Balanced synaptic inhibition, controlled by multiple synaptic adhesion proteins, is critical for proper brain function. MDGA1 (Meprin, A-5 protein, and receptor protein-tyrosine phosphatase mu [MAM] domain-containing glycosylphosphatidylinositol anchor protein 1) suppresses synaptic inhibition in mammalian neurons, yet the molecular mechanisms underlying MDGA1-mediated negative regulation of GABAergic synapses remain unresolved. Here we show that the MDGA1 MAM domain directly interacts with the extension domain (ExD) of amyloid precursor protein (APP). Strikingly, MDGA1-mediated synaptic disinhibition requires the MDGA1 MAM domain and is prominent at distal dendrites of hippocampal CA1 pyramidal neurons. Downregulation of APP in presynaptic GABAergic interneurons specifically suppressed GABAergic, but not glutamatergic, synaptic transmission strength and inputs onto both somatic and dendritic compartments of hippocampal CA1 pyramidal neurons. Moreover, APP deletion manifested differential effects in somatostatin-and parvalbumin-positive interneurons in the hippocampal CA1, resulting in distinct alterations in inhibitory synapse numbers, transmission, and excitability. Infusion of MDGA1 MAM protein mimicked postsynaptic MDGA1 gain-of-function phenotypes that involve the presence of presynaptic APP. Strikingly, overexpression of MDGA1 WT or MAM, but not MAM-deleted MDGA1, in the hippocampal CA1 impaired novel object-recognition memory in mice. Thus, our results establish unique roles of APP–MDGA1 complexes in hippocampal neural circuits, providing unprecedented insight into trans-synaptic mechanisms underlying differential tuning of neuronal compartment-specific synaptic inhibition.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 무엇이 다른가
본 연구는 억제성 시냅스 발달을 조율하는 신규 시냅스 접착신호 기전을 규명한 연구임. 구체적으로 MDGA1 단백질이 해마 영역내 특정 억제성 신경회로 특성을 음성적으로 조절하고, 기존에 알려지지 않은 신규 시냅스 타겟인 APP 단백질을 발굴한 획기적인 연구임.
어디에 쓸 수 있나
해마 CA1 영역에 의해 매개되는 사물 인지 기억 저해와 연관된 다양한 뇌질환 치료에 필요한 새로운 “바이오마커”를 제공함.
실용화까지 필요한 시간과 과제는
본 연구를 통해 규명한 MDGA1-APP 복합체의 작동기전이 다른 뇌영역의 억제성 신경회로에서도 유사하게 혹은 다른 양상으로 작동하는지 추가 검증이 필요함. 또한 복합체 구조가 결정되면 본 연구에서 유용성이 검증된 MDGA1 MAM 단백질에 기반한 펩타이드 제작이 가능하며, 이를 통해 실용화 전략을 검토할 수 있음.
연구를 시작한 계기는
본 연구진은 지난 2013년 MDGA 단백질의 억제성 시냅스 작동 모델을 보고하고 이어 2017년 MDGA-neuroligin 복합체 구조를 결정하여 더 업데이트된 분자 모델을 제시하였음. 하지만 MDGA 단백질이 실제로 in vivo 시냅스 및 신경회로 맥락에서의 역할을 검증한 적이 없었음. MDGA1 형질전환 낙아웃 마우스 및 MDGA1 과발현 바이러스를 활용하여 기능을 분석한 결과 Neuroligin 결합과는 독립된 신호경로가 존재한다는 사실을 알게 되었으며, 이를 탐색하기 위한 연구를 개시함.
어떤 의미가 있는가
본 연구에서는 이광자 이미징, 전기생리학, 행동실험 등의 다양한 기법들을 활용하여 MDGA1의 기능을 검증하였으며, 신규 리간드 (APP)까지 발굴하여 MDGA1이 특정 억제성 시냅스 특성을 조절하는 증거를 제시하였음. 이를 통해 MDGA1 단백질이 시냅스 및 신경회로의 종류에 따라 서로 다른 결합단백질을 타겟하여 억제성 시냅스 활성을 조절한다는 신규 개념을 제시함.
꼭 이루고 싶은 목표는
뇌기능을 매개하는 신경회로들은 이를 구성하는 다양한 시냅스 특성에 의해 조절되며, 시냅스 특성의 정교한 조절기전이 망가질 경우 뇌질환 발병과 이어짐. 본 연구진은 시냅스 접착단백질과 접착신호를 신경세포 내부로 전달하는 다양한 골격신호단백질들을 연구하고 있으며, 이들 기능을 명확히 규명하여, 궁극적으로 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하고자 함.
[그림] 해마 억제성 신경회로를 조율하는 분자 모델
(그림설명) 전시냅스 신경세포에서 발현하는 APP 단백질은 해마 내 억제성 시냅스 발달에 필요한 인자임. 이 때 MDGA1 단백질의 발현이 증가하면 APP 단백질의 ExD 부위에 결합하여 APP 단백질의 기능을 억제하여 관련 신경회로 특성이 변형됨. 흥미롭게도 MDGA1 작동은 해마 내 (소마토스태틴 억제성 신경세포에 의한 SLM 층에서 형성된) 특정 억제성 시냅스에서만 이루어짐. 이를 통해 신규 사물인지 기억을 제어함.
생명과학 DGIST (2022-01-24)