식이 제한에 의한 수명연장 기전 찾았다
국내 연구진이 식이 제한에 따른 노화 조절의 기전을 새롭게 발견했다.
한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 노화융합연구단 권은수 박사 연구팀은 예쁜꼬마선충에서 글루코스(glucose, 포도당) 섭취를 제한하면 수명이 연장하는 분자 기전을 규명하는 데 성공하였다고 밝혔다.
향후 식이 제한과 노화 간 영향 분석 연구와 함께 글루코스 섭취를 제한하여 수명을 연장하는 기술 개발에 이바지할 것으로 기대되고 있다.
노화란 시간이 흐름에 따라 점진적으로 생명체의 기능이 떨어지며 끝내는 죽음에 이르게 되는 일련의 생물학적 현상을 말한다.
노화에 관한 수많은 연구결과가 축적되면서 노화가 피할 수 없는 것이 자연 현상의 하나라는 인식에서 치료나 예방이 가능한 질병 중 하나로 여겨지는 인식의 전환이 가속화되고 있다.
각종 영양소를 균형 있게 먹으면서도 필요 이상의 과도한 섭취를 제한하는 식습관은 예로부터 건강한 삶과 노화에 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다.
일례로, 여러 연구결과에서 탄수화물의 하나로 생물체 에너지원으로 사용되는 글루코스의 과도한 섭취는 노화를 가속화 한다고 밝혀진 바 있다.
이렇듯 식이 조절은 노화와 밀접한 관련이 있으나 식이 구성 요소 중 어떤 것이 노화에 영향을 미치는지에 대한 연구는 부족한 실정이다.
특히, 인간의 전체적인 식이 제한은 지속성의 문제가 있어 특정 성분섭취를 조절하여 건강을 유지할 수 있는 식이 조절 방법 개발에 대한 수요가 높다.
이에 연구팀은 노화 연구에 널리 활용되는 모델 생물인 예쁜꼬마선충을 이용해 글루코스 섭취를 제한하면 에너지 조절에 관여하는 AMPK 단백질(AMP-activated protein kinase, AMP 활성화 단백질 인산화효소)이 활성화되며 수명을 증가하게 된다는 사실을 새롭게 밝혀내었다.
연구팀은 글루코스 합성능력을 낮춘 대장균을 만들고, 이를 예쁜꼬마선충이 섭취하자 AMPK 단백질이 뇌 신경세포에 수명연장 신호를 보내게 하였고, 신호를 받은 조직에서는 지질대사의 변화를 통해 지방으로 이루어진 세포막의 유동성을 증가시켜 노화를 조절한다는 것이다.
나아가 연구팀은 글루코스 제한 식이를 알츠하이머 치매를 일으키는 예쁜꼬마선충 모델에도 적용하였고 그 결과, 질병의 진행을 늦추는 것을 확인하며 다른 노화 관련 질병에의 적용 가능성을 높였다.
연구책임자인 권은수 박사는 “이번 연구성과는 세계 최초로 식이와 노화 간의 관계를 유전학적 방법을 통해 접근하여 글루코스 식이 제한을 통해 조절되는 새로운 노화 경로를 발견한 것”이라며,
“수명연장 효과를 일으키는 인자들을 추가로 발굴하여 부작용 없이 노화를 조절할 수 있는 식이 제한 기술 개발에 이바지하겠다.”라고 밝혔다.
한편 이번 연구는 1월 18일 바이오 분야의 세계적인 국제 학술지인 Nature Communications(IF 17.694) 온라인 판에 게재되었으며,
(논문명 : A new AMPK isoform mediates glucose-restriction induced longevity non-cell autonomously by promoting membrane fluidity(nature.com) / 교신저자 : 권은수 박사 / 제1저자 : 정진혁 UST KRIBB스쿨 석박사과정)
국가과학기술연구회 융합연구단사업, 과기정통부 개인기초연구사업, 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었다.
연 구 결 과 개 요
□ 연구배경
○ 식이 제한은 노화와 수많은 노화 관련 질병을 줄이는 것으로 잘 알려져 있다. 최근에는 전체적인 식이 제한보다 특정 식이를 조절함으로써 건강을 조절할 수 있다는 게 밝혀져 이에 대한 관심이 커지고 있다.
○ 특정 식이 제한에 의한 노화 조절을 연구하는 데 가장 큰 어려움은 간단한 모델 생물조차 식이 구성을 자유자재로 바꾸기가 힘들다는 점에 있다.
○ 글루코스는 살아있는 생물체의 가장 중요한 에너지원으로 사용된다. 그러나 많은 글루코스 섭취는 많은 동물모델에서 노화를 가속화 하는 것이 여러 연구를 통해 밝혀졌다. 하지만 이와 반대로 줄였을 때에 관한 노화 연구는 부족한 상황이다.
○ 예쁜꼬마선충은 수명연구에 널리 쓰이는 모델 동물이다. 노화를 조절하는 유전자, 신호전달이 잘 보존되어 있고 특히, 식이 제한에 대한 기전이 잘 밝혀져 있다. 하지만 아직 특정 식이를 제한하는 방법이 제한적이어서 이에 대한 연구는 미흡한 실정이다.
○ 최근 들어 노화에 지질대사가 관련되어 있을 가능성이 제기되고 있다. 특정 지방 성분이 건강을 촉진한다는 보고들이 있다. 하지만 그 분자 기전연구는 미흡한 상황이다.
□ 연구내용 및 연구성과의 의미
○ 대장균의 sucA(2-oxoglutarate decarboxylase) 유전자가 없으면 글루코스 합성능력이 줄어들어 있음을 확인하였다. 이를 통해 대장균의 탄수화물 대사를 막는 TCA cycle을 막는 유전적 변이가 이를 섭취한 예쁜꼬마선충의 수명을 조절할 수 있음을 확인하였다.
○ 글루코스를 합성하지 못하는 대장균을 섭취한 예쁜꼬마선충의 에너지 조절인자인 AMPK 단백질이 활성화되는 것을 확인하였다.
○ 신경세포에서 활성화된 AMPK 단백질은 뉴로펩타이드 즉 호르몬을 통해 글루코스 제한 식이의 수명연장을 매개한다는 것을 확인하였으며, 이는 관련 신호를 조절하는 수명연장 물질 개발 가능성을 시사한다.
○ 신경세포로부터 수명연장 신호를 받은 조직에서는 지방으로 이루어진 세포막의 유동성 증가가 일어나는데 이 현상이 수명연장과 밀접한 관계가 있음을 확인하였다. 이를 통해 지방 대사가 노화를 조절하는 새로운 분자 기전의 존재를 규명하였다.
○ 본 연구를 통해 대장균과 예쁜꼬마선충이 식이 제한에 대한 노화 연구에 적합한 모델임을 확인했으며, 글루코스의 섭취량을 줄이면 뇌에 있는 AMPK가 다른 조직으로 수명을 증가하게 하는 신호를 보냄으로써, 다른 조직에서 지방 대사의 변화가 노화를 조절한다는 일련의 과정들을 밝혀낸 것이다. 이번 발견을 통해 특정식이 제한 노화 연구를 위한 새로운 길을 제시함과 동시에, 노인성 질병 치료를 위한 새로운 실마리를 제공했다고 볼 수 있다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
1. 글루코스 제한 식이가 수명을 조절하는 것을 밝힘
2. 새로운 AMPK를 발견하고, 글루코스 제한 식이가 노화를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 발견함
3. 노화를 조절할 수 있는 신호전달물질 및 지방 대사의 알려지지 않은 역할을 제시
어디에 쓸 수 있나
1. 대장균과 예쁜꼬마선충을 이용한 모델 시스템을 특이 식이 제한에 의한 노화 연구에 적용이 가능함.
2. 글루코스 특이 식이 제한이 수명을 조절할 가능성을 보임
3. 분자 기전을 이용한 식이 제한 mimetics 개발에 활용 가능성을 보임
실용화까지 필요한 시간은
본 연구결과는 글루코스 특이 식이 제한이 수명과 노인성 질병 조절에 대한 새로운 개념을 제시하는 기초 연구로서, 인간에서의 적용에는 임상연구가 필요하므로 실용화까지의 소요시간이 결정될 것임
실용화를 위한 과제는
예쁜꼬마선충에서 발굴한 글루코스 제한 식이가 포유동물에서도 같은 효과를 나타내는지 확인을 위한 시스템 개발과 그에 따른 추가 연구가 필요함.
연구를 시작한 계기는
식이 제한의 수명연장 효과가 잘 알려진 반면, 실제 인간에게 적용하기에 단점이 있음. 따라서 식이 제한의 단점을 가지지 않고, 장점만을 가질 수 있는 기술의 개발을 위해 특정 영양소가 제한된 식이 제한에 의한 수명연장연구에 관심을 갖게 됨
에피소드가 있다면
당연한 결과를 예상한 실험이 알고 보니 초기 조건부터 잘못된 실험이라는 것을 알게 됨. 그래서 그 후 제대로 된 조건을 통해 실험한 결과 훨씬 더 중요한 사실을 발견한 것이 가장 기억에 남음
계속 엉뚱한 결과만 믿었더라면 다른 이야기가 될 수 있었던 일로 전화위복이라는 말이 떠오르는 순간이었음
꼭 이루고 싶은 목표는
이번 연구를 통해 예쁜꼬마선충에서 뉴런 특이 AMPK Isoform에 의한 새로운 노화 조절 기전을 발견했는데, 차후에는 포유류 동물을 거쳐 인간에게도 관련 기전이 보존되어 있음을 보이고 노인성, 신경성 질환의 해결책을 제시하고 싶음.
신진연구자를 위한 한마디
본 연구는 수많은 실수와 잘못된 결과들을 다잡으면서 나온 성과임. 분명 더 빨리 좋은 성과를 낼 수 있었을 것이라는 생각도 들지만 돌아온 것 같은 길들이 지나오고 나니 더 오히려 단단한 성과를 만들게 해준 걸지도 모르겠다는 생각이 듬
그림 1. 글루코스 식이를 제한하면 일반적인 식이 제한의 부작용 없이 평균 수명과 건강수명 모두를 증가시킴
(a) sucA 돌연변이 대장균이 이를 섭취한 예쁜꼬마선충의 수명을 약 30% 증가시킴. 이 수명증가에는 예쁜꼬마선충의 AMPK 인산화효소(Kinase)가 필수적임
(b) 알츠하이머병 예쁜꼬마선충 모델에서 유해성 감소 현상을 보임
(c) 수명을 늘리는 반면, 대표적인 제한 식이의 생식 저해 부작용은 관찰되지 않음
그림 2. sucA 돌연변이 대장균의 예쁜꼬마선충 글루코스 제한 식이에서의 작용
(a) 다른 수명을 늘리지 못한 대장균에 비해 sucA 돌연변이 대장균은 특이적인 대사체를 가지고 있음
(b) sucA 돌연변이 대장균은 글루코스 합성 관련 물질들이 줄어들어 있음을 확인
(c) 실제로 야생형에서는 노화에 변화를 주지 않을 정도의 저농도 글루코스만으로도 sucA 돌연변이 대장균으로 인한 예쁜꼬마선충의 수명증가 현상이 감소함
그림 3. 글루코스 제한에 의한 수명 증가에 필요한 새로운 인자 발굴
(a) 글루코스 제한 식이로 인한 수명증가 현상에 예쁜꼬마선충의 AMPK가 필요함
(b), (c) AMPK subunit의 동형 단백질(isoform)들을 발현시킨 그림
(d), (e) isoform 중에 aak-2a, 뉴런에서 발현되는 isoform이 글루코스 제한 식이로 인한 수명증가 현상을 보임
* 동형 단백질(isoform) : 다른 아미노산 서열을 가졌지만 동일한 기능을 하는 단백질
그림 4. 글루코스 제한 시 뉴런(신경세포)에서 나오는 신경펩타이드가 수명증가에 관여
(a) 신경 전달 물질을 전달하지 못하는 변이체 예쁜꼬마선충에서는 여전히 수명이 증가하는 것을 확인
(b) 신경펩타이드를 전달하지 못하는 변이체 예쁜꼬마선충에서는 수명 증가 현상이 사라지는 것을 확인
(c) 신경펩타이드를 만드는 데 필요한 유전자가 없는 변이체 예쁜꼬마선충에서도 마찬가지로 수명증가 현상이 사라지는 것을 확인
그림 5. 지방으로 이루어진 세포막 유동성의 증가가 글루코스 제한 식이로 인한 수명증가에 중요하게 관여
(a) 글루코스 제한 식이로 인한 수명증가 현상에 예쁜꼬마선충의 지방대사 전사인자인 NHR-49이 필요함
(b) NHR-49이 활성화되면 AMPK 가 없어도 수명증가가 가능함. 이는 NHR-49이 AMPK 의 하위 단계에서 수명을 조절한다는 것을 의미함
(c) 세포막 유동성을 볼 수 있는 예쁜꼬마선충 모델을 이용하여 측정한 결과 글루코스 제한 식이는 세포막 유동성을 증가하는 것을 확인함
(d) 수명을 늘리지 못하는 AMPK 변이체 동물은 글루코스 제한 식이를 해도 세포막 유동성이 증가하지 못하는 것을 확인함
(e) AMPK 변이체 동물에 새롭게 발견한 뉴런 발현 a 동형 단백질을 발현시켜주면 수명과 더불어 세포막 유동성이 다시 증가하는 것을 확인함
* NHR-49 : 지질대사를 조절하는 전사인자로 에너지가 떨어진 상황에서 활성화되어 지방 소모와 지방산의 구성을 조절하는 것으로 알려져 있다.
생명과학 한국생명공학연구원 (2023-02-16)
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