[바이오토픽] CRISPR와 mRNA의 결합: 환자의 혈액에 주입된 CRISPR로 유전병 처음 치료
유전자 편집기 CRISPR는 실험실에서 배양된 세포에서 질병을 초래한 변이를 수리하는 데 탁월한 솜씨를 발휘한다. 그러나 CRISPR를 이용하여 대부분의 유전장애 환자를 치료하려면 엄청난 장애물을 넘어야 한다. 분자가위를 체내에 투입한 다음, 필요한 조직에서 DNA를 절단해야 하기 때문이다. 이제 한 초유의 임상시험에서, 연구자들은 「트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTR: transthyretin amyloidosis)」이라는 치명적 유전병 환자의 혈액에 CRISPR 약물(NTLA-2001)을 주입하여, 그중 3명의 간에서 생성된 독성 단백질을 거의 차단했다고 보고했다.
CRISPR 치료가 ATTR의 증상을 완화할지 여부를 판단하는 것은 아직 이르지만, 6월 26일 발표된 예비 데이터는 '한 번의 치료로 평생 동안 효과를 볼 수 있다(one-time, lifelong treatment)'는 희망을 품게 한다. "이것은 경이로운 결과다"라고 펜실베이니아 대학교의 유전자편집 연구자 겸 심장학자인 키란 무수누루는 논평했다. "그것은 나의 기대를 완전히 뛰어 넘었다."
또한 이번 연구는 「mRNA에 기반한 치료법(treatments based on messenger RNA) 개발」을 둘러싼 경쟁에서 새로운 이정표를 세웠다. mRNA란 세포가 스스로 작성하는 단백질 제조지시서를 말하는데, 합성 mRNA는 코로나바이러스 팬데믹과 싸우기 위해 수백만 명의 사람들에게 접종된 두 개의 COVID-19 백신에 동력을 제공했으며, 현재 많은 업체들이 다른 mRNA 백신과 치료제를 만드는 데 몰두하고 있다(참고 1; 한글번역). "이번 치료제는 CRISPR의 두 가지 구성요소 중 하나를 코딩하는 mRNA를 포함하고 있으며, CRISPR와 mRNA라는 두 가지 분야의 컨버전스(convergence)라는 금자탑을 세웠다"라고 모더나의 공동 창업자인 카롤린스카 연구소의 심혈관 연구자 케네스 친은 말했다. 모더나는 COVID-19 백신 중 하나를 만들었으며, 현재 mRNA 치료제도 개발하고 있다.
인텔리아와 리제네론이 공동으로 수행하는 CRISPR 임상시험은, 하나의 변이 유전자(mutated gene)를 불활성화하는 것을 목표로 하고 있다. 그 유전자는 트랜스티레틴(TTR)이라는 단백질의 잘못 접힌 형태(misfolded form)를 대량 생산하게 하는데, 그 단백질은 신경과 심장에 축적되어 통증·무감각·심장병을 초래하게 된다. 이 질병이 바로 ATTR인데, 비교적 드문 질환으로서 파티시란(patisiran)이라는 기(旣)승인 약물을 사용하여 안정화될 수 있다. 그러나 베테랑 바이오텍 업체인 리제네론 파마슈티컬스(Regeneron Pharmaceuticals)와 스타트업인 인텔리아 테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)는, ATTR을 자신들이 개발하고 있는 「CRISPR 주사제(injectable CRISPR treatment)」의 좋은 개념증명(proof of principle) 대상으로 인식했다.
지난해에, 연구자들은 CRISPR를 이용하여 '태아 헤모글로빈'의 스위치를 켬으로써 여러 명의 겸상적혈구병 및 관련 질환 환자들을 치료했다(참고 2). 그 치료법은 환자의 병든 줄기세포를 추출하여, 배양접시에서 CRISPR를 이용해 수리한 다음, 환자의 몸에 다시 주입하는 방식을 취했다. 현재 CRISPR의 구성요소를 코딩하는 바이러스를 환자의 눈에 주입함으로써 실명을 초래하는 질병을 치료하려는 임상시험도 진행되고 있다. 그러나 대부분의 다른 질병들을 CRISPR로 치료하려면, CRISPR의 구성요소나 그에 대한 유전적 지시서(genetic instruction)를 환자의 혈액에 어떻게든 주입함으로써 병든 기관이나 조직을 겨냥해야 한다. 이것은 엄청난 도전이지만, 그나마 간(肝)을 겨냥으로 하는 것은 비교적 쉽다고 할 수 있다. 왜냐하면 간은 외래입자(foreign particle)들을 스펀지처럼 빨아들이기 때문이다.
이번 임상시험에서, 연구팀은 4명의 남성과 2명의 여성 환자(연령: 46 ~ 64세)에게 2개의 상이한 RNA—① Cas 단백질(DNA를 절단하는 CRISPR 요소)을 코딩하는 mRNA, ② 가이드 RNA(Cas 단백질을 TTR 유전자로 안내함)—가 담긴 지질입자(lipid particle)를 주입했다. Cas가 DNA의 원하는 부분(변이된 TTR 유전자)를 절단하면, 세포의 DNA 수리기구가 절단된 부분을 불완전하게 수리함으로써 유전자의 활성을 녹아웃 시킨다(☞ 아래 그림에서 'A → B → C' 과정 참조).
CRISPR 치료를 받은 지 28일 후, 고용량을 주입받은 3명의 남성은 TTR 수준이 80~96% 감소한 것으로 나타나, 파티시란(평균 81%)의 효능을 웃도는 것으로 나타났다. "이번 데이터는 매우 고무적이다"라고 6월 26일 말초신경학회(Peripheral Nerve Society) 연례회의(온라인)에서 데이터를 발표한 유니버시티 칼리지 런던(UCL)의 줄리언 길모어는 말했다. "이것은 (불구와 사망을 초래할 수 있는) ATTR를 완치할 수 있는 능력이 확인된 최초의 치료제다"라고 파티시란 임상시험을 지휘한 파리-사클레이 대학교의 데이비드 애덤스(신경학)는 말했다. [파티시란은 RNAi 치료제로, TTR의 생성을 일시적으로 중단시키기 때문에, 주기적으로 주입되어야 한다; 참고 3] 이번 연구결과는 6월 26일 《The New England Journal of Medicine》에 실렸다(참고 4).
CRISPR 치료를 받은 환자의 증상이 완화되려면 수개월이 걸릴 수 있지만, 환자들은 단기적인 부작용을 거의 호소하지 않았다. 시간이 경과함에 따라 문제가 발생할 수 있는데, 그 이유는 CRISPR가 엉뚱한 DNA 부분(그리고 간 이외의 세포에서)을 절단함으로써 암 등의 문제를 초래할 수 있기 때문이다. 그러나 「지질에 둘러싸인 mRNA(lipid-encased mRNA)」는 바이러스 벡터를 이용하여 '편집기 유전자 + 가이드 RNA'를 배달하는 방법보다 안전하다. "바이러스가 배달한 유전자는 세포 속에 머물며, 임무가 끝난 후에도 오랫동안 유전자편집기를 만들 수 있다. 그와 대조적으로, mRNA의 아름다움은 임무를 마친 후 사라진다는 것이다"라고 친은 말했다.
이번 연구는 CRISPR를 이용해 다른 간질환을 치료하는 길을 열었다. 구체적인 방법은 특정 유전자를 녹아웃 시키거나, (더욱 까다롭지만) DNA 주형의 도움을 받아 유전자를 변경하는 것이다. 후자는 간을 '다른 신체부위에서 필요한 효소를 만드는 공장'으로 전환하는 데도 사용될 수 있을 것으로 보인다.
지난해에 CRISPR를 발견한 공로로 노벨상을 받았고 인텔리아의 공동 창업자이기도 한 UC 버클리의 제니퍼 다우드나의 야망은 더욱 원대하다. "이번 연구는 인체의 모든 곳에 존재하는 '질병 초래유전자'를 불활성화·수리·대체한다는 목표를 향한 중요한 첫걸음이다"라고 그녀는 말했다(참고 5).
※ 참고문헌
1. https://www.sciencemag.org/news/2020/12/messenger-rna-gave-us-covid-19-vaccine-will-it-treat-diseases-too (한글번역 https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=325922&SOURCE=6)
2. https://www.sciencemag.org/news/2020/12/crispr-and-another-genetic-strategy-fix-cell-defects-two-common-blood-disorders
3. http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=5995
4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454
5. https://www.sciencemag.org/news/2021/06/crispr-injected-blood-treats-genetic-disease-first-time
※ 출처: Intellia Therapeutics https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
바이오토픽 양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...
의학약학 양병찬 (2021-06-28)