[바이오토픽] 획기적인 표적지향 항암제(KRAS 억제제)를 요리조리 잘도 피하는 종양
다나 파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 연구팀은, 암이 매우 다양한 방법으로 「KRAS 억제제」에 대한 내성을 획득한다는 사실을 발견했다.
2년 전, 연구자들은 수십 년간의 노력 끝에 KRAS라는 종양촉진 단백질을 차단하는 약물을 고안해 내고는 기뻐서 어쩔 줄 몰라 했다. 그도 그럴 것이, KRAS는 종전에 난공불락으로 여겨졌기 때문이었다(참고 1). 그러나 KRAS 억제제(KRAS inhibitor) 중 상당수—지난 5월 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 비소세포폐암 치료제 소토라십(sotorasib)이 그중 최초다(참고 2)—는 다른 표적지향 함암제(targeted cancer drug)들과 마찬가지로 신속히 빛을 잃었다. 대부분의 종양이 몇 달 후 억제제에 대한 저항성을 획득하며 다시 증식했기 때문이다. 이제 한 연구에서, 그 저항성의 뿌리가 놀랍도록 복잡한 것으로 밝혀졌다. 왜냐하면 암세포가 다양한 탈출경로를 이용하여 KRAS에 대한 공격을 회피하기 때문이다.
"약물내성(drug resistance)의 메커니즘은 무궁무진한 것처럼 보인다"라고 맨체스터 대학교의 폐암 전문가인 콜린 린지는 논평했다.
종양의 최대 20%는 KRAS 단백질을 코딩하는 유전자에 변이를 보유하고 있다. KRAS는 세포 내에서 일련의 신호들을 발사함으로써 세포분열을 초래한다. 정상적인 세포에서 이 경로는 대부분의 시간에 스위치가 꺼져 있지만, 그 유전자가 변이된 암에서는 항상 커져 있어 세포를 걷잡을 수 없이 분열하게 만든다.
암 속에 존재하는 변이된 KRAS 단백질은 오랫동안 "약물치료 불가능(undruggable)"으로 여겨졌다. 왜냐하면 그 단백질의 표면이 '민짜'라서, 약물이 결합할 포켓이 존재하지 않기 때문이다. 그러나 2013년, UCSF의 생화학자 케반 쇼캇이 (G12C라는 암촉진 변이를 보유한) KRAS 단백질의 홈에 완벽하게 미끄러져 들어가는 소분자(small molecule)를 발견했다. 그런데 임상시험에서, 그 분자와 유사한 약물이 많은 폐암환자의 종양을 약 7개월 동안 위축시키지만, 그 이후로 내성 세포가 등장하면서(참고 3) 암이 재발하는 것으로 나타났다.
암세포들이 그런 약물들에 저항하는 메커니즘을 규명하기 위해, 다나-파버 암연구소의 의료종양학자 앤드루 아기레와 마크 아와드가 지휘하는 연구팀은 아다그라십(adagrasib)—미라티 테라퓨틱스(Mirati Therapeutics)라는 바이오텍 업체가 개발함—이라는 KRAS 억제제의 임상시험(참고 4)에 참가한 폐암 및 결장암 환자 38명에게서 채취한 조직 샘플을 분석했다. 연구팀은 새로 발견된 내성을 설명하는 차이를 찾아내기 위해, 약물치료 전후에 '종양 조직'과 '혈중에 떠도는 종양 DNA'의 유전자를 시퀀싱했다. 그 결과, 17명 환자의 종양에서 약물내성을 설명할 수 있는 유전적 변화와 그밖의 변화가 발견되었다.
구체적으로, 7명의 환자들의 종양은 KRAS 유전자 자체가 변형된 것으로 나타났다. 그리고 대부분의 환자들은 세포분열 신호전달 경로에 관여하는 다른 유전자가 변형된 것으로 나타났다. 또한 2명의 환자에서는 더욱 심오한 비유전적 변화(nongenetic change)에 의해 내성이 나타나는 것으로 나타났다. 현미경으로 관찰해 보니, 그 종양은 새로운 형태의 폐암으로 변신한 것으로 나타났다. 마지막으로, 17명의 환자 중 7명은 2개 이상의 「잠재적인 내성 부여 유전적 변화(potential resistance-conferring genetic changes)」를 보유한 것으로 나타났다. 연구팀은 이상의 연구결과를 6월 24일 《The New England Journal of Medicine》에 발표했다(참고 5).
바람직한 대응전략은? (참고 6)
이처럼 다양한 내성 메커니즘을 감안할 때, KRAS 억제제는 이미 승인받아 널리 사용되는 2개의 약물들과 현저하게 다른 것으로 보인다. 그것들은 EGFR과 ALK라는 단백질을 겨냥하는 약물인데, 두 단백질은 일부 폐암 환자의 종양이 증식하는 데 기여한다. 그런 종양이 내성을 획득하면, 그 환자들은 종종 몇 개의 흔한 내성 변이 중 하나를 보유한 것으로 밝혀지게 된다. 이는 바이오텍 업체들로 하여금 (그 변이를 겨냥하거나 여러 개의 변이들을 동시에 겨냥하는) 차세대 약물을 개발하도록 만들었다. 차세대 약물을 투여받은 환자들 중 일부는 수년 동안 종양의 증식이 억제되었다(참고 7).
"KRAS 내성의 복잡성에 비추어, 연구자들은 문제를 극복하기 위해 여러 가지 약물의 병용을 시도할 필요가 있다. 그런 병용요법 중 일부는 임상시험이 진행되고 있다"라고 아기레는 지적했다.
쇼캇에 의하면, 불행 중 다행인 것은 'KRAS 억제제에 대한 내성을 획득한 종양일지라도 G12C 변이를 상실하지 않는다고 한다. (만약 G12C 변이가 사라지면, 약물이 결합할 수 있는 포켓도 사라지게 되므로 낭패다.) "가장 우려되는 내성 메커니즘은, 다른 표적지향 약물들과 달리 진화하기가 쉽지 않은 것 같다"라고 쇼캇은 말했다. 린지는 온갖 시련에도 불구하고 낙관적이다. "지난 40년 동안 이룩한 성과들을 감안할 때, 나는 연구자들이 웬만한 어려움에 주눅 들지 않을 거라 확신한다"라고 그는 말했다.
※ 참고문헌
1. https://www.sciencemag.org/news/2019/10/two-new-drugs-finally-hit-undruggable-cancer-target-providing-hope-treatments
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103695
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/mirati-s-kras-drug-shrinks-45-nsclc-tumors-putting-it-amgen-s-slipstream-race-to-fda
5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105281
6. https://www.sciencemag.org/news/2021/06/tumors-find-many-ways-evade-groundbreaking-cancer-drug
7. https://www.cancertherapyadvisor.com/home/cancer-topics/lung-cancer/overall-survival-in-patients-with-stage-iv-alk-positive-non-small-cell-lung-cancer-treated-with-crizotinib/
※ 출처: Dana-Farber Cancer Institute https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2021/new-research-uncovers-how-cancers-with-common-gene-mutation-develop-resistance-to-targeted-drugs/
바이오토픽 양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...
의학약학 양병찬 (2021-06-25)
https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=332161