[바이오토픽] 약물내성 간암을 무찌르는 원투펀치: 렌바티닙 + 게피티니브
간암은 전 세계에서 가장 흔한 암 유형이며, 특히 중국에서 흔하다. 네덜란드 암연구소와 중국 상하이 소재 연구소의 연구자들은 CRISPR/Cas를 이용하여, 하나의 간암 치료제를 제2의 항암제와 병용투여하는 경우 항암제의 무감응(insensitivity)을 예방할 수 있다는 사실을 발견했다.
암세포의 대체경로를 찾아라
암세포의 DNA 오류의 영향을 억제하는 항암제─일명 표적지향 치료제(targeted therapy)─들이 점점 더 증가하고 있다. 그러나 안타깝게도, 암세포는 종종 그런 항암제들에 대해 내성을 띠고 있다(또는 내성을 띠게 된다). 그런 다음, 내성을 띤 암세포들은 세포 내의 대체적 신호전달경로(alternative signaling route)를 통해 계속 분열한다. 분자 암연구자인 레네 베르나르츠는 CRISPR/Cas라는 유전학 기법을 이용하여 모든 경로들을 하나씩 차단함으로써 암세포의 대체경로들을 드러내는 데 성공했다.
베르나르츠는 2012년 발표한 선행연구에서 그런 대체경로들 중 하나를 발견했다. 그는 하나의 특이적인 항암제가 특정한 형태의 난치성 결장암(colon cancer)에 속수무책인 반면, 정확히 동일한 DNA 변이를 가진 흑색종(melanoma)에는 잘 듣는 이유를 알아내고 싶었다. 그는 문제의 대체경로를 차단하는 제2의 항암제를 표준 결장암 치료제와 병용함으로써, 난치성 결장암을 치료할 수 있다는 사실을 알아냈다. 그것은 혁명적인 발견으로, 결장암 환자의 수명을 연장하는 병용요법(참고 1)으로 발전하여 오늘날 전 세계에서 널리 사용되고 있다. 그에 더하여, 그 방법은 다른 유형의 암에 대해서도 다른 대체경로는 물론 새로운 병용요법을 찾아내는 연구로 이어졌다.
병용요법으로 간암의 내성을 극복하라
이번 주 《Narure》에 실린 논문에서(참고 2), 베르나르츠는 상하이 연구소 출신의 포스닥 연구원 진하오제(Haojie Jin)와 함께, 결장암의 경우와 비슷한 간암의 내성획득 메커니즘을 기술했다. 그들은 간암 시장에서 몇 안 되는 표적지향 치료제 중 하나인 렌바티닙(lenvatinib)이 75~80%의 환자에게 아무런 효능을 발휘하지 못한다는 사실을 발견했다.
그 방해자는 EGFR(성장인자 수용체의 일종)로 밝혀졌는데, 연구팀이 관찰한 바에 의하면, 렌바티닙을 투여하자마자 EGFR이 활성화되어 세포분열을 촉진하는 것으로 나타났다. 생쥐모델을 이용한 연구에서, 처음부터 렌바티닙에 저항성을 지닌 종양은 실제로 EGFR을 활성화하는 것으로 나타났다.
그러나 렌바티닙과 (EGFR 억제제인) 게피티니브(gefitinib)를 병용 투여한 결과, 배양세포는 물론 생쥐에서 내성을 극복하는 것으로 나타났다. 게피티니브는 이미 승인된 약물로, 예컨대 폐암의 치료제로 사용되고 있다.
간암을 위한 600개 병상
서구사회에서 간암은 비교적 드물지만, 특정한 생활방식 인자가 간암의 발병률을 증가시켜 왔다. 그러나 아프리카와 아시아의 경우, 간암은─주로 B형간염과 C형간염의 결과로서─주요 문제로 여겨지고 있다. 그리고 전 세계 간염 사망자의 절반은 중국에서 발생한 간암과 관련되어 있다(참고 3). 레네 베르나르츠는 진하오제의 모교인 상하이 자오퉁대학교(上海交通大学)에 파트타임으로 출강하고 있으므로, 두 사람은 즉시 상하이 소재 동방간암외과의원(东方肝胆外科医院)에서 임상시험을 시작했다. 그 병원은 간암 환자를 위해 600개의 병상을 보유하고 있다.
개념검증 연구
개념검증 연구인 임상 1상에는 12명의 환자들이 참가했는데, 그들은 선행치료에서 렌바티닙에 반응하지 않았고 종양 속에 다량의 EGFR을 보유하고 있었다. 렌바티닙과 EGFR 억제제(게피티니브)를 병용 투여한 결과, 12명의 환자 중 4명은 종양이 유의미하게 감소한 것으로 나타났다. 현재 환자의 코호트는 30명으로 늘어났다. 임상 1상이 종료된 후, 병용요법이 임상에서 사용되려면 대규모 임상시험이 필요하다. "이번 연구는, 기존의 약물들을 병용함으로써 효능을 향상시킬 수 있음을 증명했다"라고 베르나르츠는 말했다. "또 하나의 이점은, 게피티니브는 특허가 만료되어 가격이 저렴하다는 것이다."
"이번 연구를 계기로, 임상에 신속히 응용될 수 있는 약물들의 결합된 표적(combination target)을 찾는 노력이 증가했으면 좋겠다. 렌바티닙은 간암 환자의 몇 안 되는 옵션 중 하나이지만, 임상적 혜택은 제한적이다. 내가 이번 프로젝트에 전염하는 이유는, 더 많은 치료를 제공하고 더 많은 환자들의 생명을 구하기 위해서다."
처음부터 병용투여를 고려하라
암은 매우 복잡하고 신속히 적응하기 때문에, 병용요법의 중요성이 점점 더 증가하고 있다. 이와 관련하여, 베르나르츠는 최근 발표한 논문에서(참고 4) "의사들은 처음부터 '똑똑한 병용요법'을 포함하는 접근방법(선제적 대응)을 지향해야 한다고 주장했다."
※ 참고문헌
1. https://www.nki.nl/news-events/news/new-combination-therapy-offers-bowel-cancer-patients-extra-treatment-option/
2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03741-7
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30700925/
4. https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/11/5/1016
※ 출처: Netherlands Cancer Institute https://www.nki.nl/news-events/news/smart-combination-therapy-for-liver-cancer-tackles-drug-resistance/
바이오토픽 양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...
의학약학 양병찬 (2021-07-29)