[바이오토픽] 미토콘드리아에 대한 혁명적 견해: 미토콘드리아는 두 가지 방법으로 분열한다
미토콘드리아라는 소기관은 최소한 두 가지 맥락에서 분열한다. 하나는 세포가 증식하는 동안(during cell growth)이고, 다른 하나는 미토콘드리아 손상에 대응할 때(in response to mitochondrial damage)이다. 스위스 로잔연방공과대학(EPFL)의 연구팀은 이 두 가지 맥락에서 분열이 다르다는 사실을 발견함으로써 그와 관련된 조절경로를 해명했다.
"미토콘드리아는 세포 안에서 둘로 쪼개짐으로써 증식하거나, 말단을 잘라냄으로써 손상된 물질을 제거한다." 이는 EPFL의 생물물리학자들이 미토콘드리아 분열(mitochondrial fission)에 대한 최신 연구에서 얻은 결론의 핵심이다(참고 1). 이로써 세포의 발전소(powerhouse of the cell)로 불리는 유명한 소기관의 라이프사이클에 대한 고전적 교과서의 설명은 폐기되었다.
"이번 논문이 발표되기 전까지 '미토콘드리아가 언제 어디에서 분열하는지'에 대한 이해는 허접하기 짝이 없었다"라고 이번 연구의 선임저자인 EPFL의 술리아나 맨리(생물물리학)는 말했다.
빅 퀘스천: 미토콘드리아 분열의 조절
미토콘드리아 분열은 (세포의 증식에 필수적인) 미토콘드리아의 증식에 중요하다. 점점 커져 궁극적으로 분열할 때, 세포는 더 많은 연료가 필요하므로 더 많은 미토콘드리아가 필요하다. 그러나 미토콘드리아는 (세포의 DNA와 분리된) 자체적인 DNA를 보유하고 있기 때문에, 독자적인 라이프사이클을 갖고 있다. 미토콘드리아는 DNA를 복제하여 스스로 분열함으로써만 증식할 수 있다.
교과서에 나오는 미토콘드리아 분열에 대한 세부설명을 읽어 보면, 단백질 기구가 미토콘드리아를 두 개의 「딸 미토콘드리아(daughter mitochondria)」로 쪼갬으로써 증식이 이루어진다고 한다. 그러나 과학문헌들은 '미토콘드리아 분열은 손상된 물질을 제거하는 방법이기도 하다'는 증거를 속속 제시해 왔다.
"나에게 빅 퀘스천은 '미토콘드리아는 '언제 증식하고, 언제 붕괴할지를 어떻게 알까?'였다. 그리고 세포는 미토콘드리아 분열의 상반된 두 가지 기능을을 어떻게 조절할까?"라고 이번 연구의 제일저자인 EPFL의 박사후 연구원 타티아나 클릴레는 술회했다.
4년 동안 2000개의 미토콘드리아를 연구한 결과, 클릴레와 맨리는 미토콘드리아가 쪼개지는 장소는 결코 랜덤이 아니라는 사실을 발견했다.
초해상도 현미경
「미토콘드리아 분열 부위의 역학(dynamics of mitochondrial fission site)」을 고도의 정밀성과 대량으로 측정한 연구자는 지금까지 없었다. 그러나 주문형 초해상도 현미경인 iSIM 덕분에(참고 2), EPFL의 생물물리학자들은 (살아있는 암세포주와 생쥐의 심근세포 속에서 더 작은 분절로 쪼개지는) 수많은 개별적 미토콘드리아들을 관찰할 수 있었다.
"미토콘드리아의 크기는 광학현미경의 회절한계(diffraction limit) 주변에 있기 때문에, 소기관 아래 수준(sub-organelle level)에서 미토콘드리아의 생리학과 형태변화를 연구한다는 것은 불가능했다. 그러나 (해상도가 2배이며 신속한 영상화를 가능케 하는) 주문형 초해상도 덕분에, 우리는 대량의 미토콘드리아 분열을 분석할 수 있었다"라고 맨리는 설명했다.
연구팀은 이러한 관찰을 통해 분열의 위치를 고도의 정밀성으로 정량화할 수 있었으며, 형광바이오센서(fluorescent biosensor)의 도움으로 소기관의 작은 부분에 기능장애가 발생한 징후를 탐지할 수 있었다. 죽, 「미토콘드리아 내부의 낮은 pH」는 세포의 에너지인 ATP를 만드는 데 필요한 수소펌프(proton pump)가 더 이상 제대로 작동하지 않는다는 징후다. 그리고 「칼슘의 농도」는 미토콘드리아의 구조에 대한 정보를 제공한다.
그리아여 그들은 두 가지 유형의 미토콘드리아 분열을 관찰했는데, 하나는 중간지역(midzone)이고 다른 하나는 말초(peripheral)다. "교과서에 실린 분열의 분자기구(molecular machinery of fission) 부분에서는, 주야장천 미토콘드리아의 중간지역 분열(midzone division)만을 이야기했다"라는 사실을 연구진은 알게 되었다. 그와 대조적으로, 말초분열(peripheral division)은 미토콘드리아의 스트레스 및 기능장애와 관련되어 있고, 그 결과 탄생한 딸 미토콘드리아들은 이윽고 붕괴되는 것으로 나타났다.
다음으로, 연구팀은 생쥐의 심장세포에서 동일한 행동을 관찰할 수 있는지 알고 싶어졌다. 그들은 로잔대학병원(CHUV: Centre hospitalier universitaire vaudois)의 티에리 페드라치니와 손을 잡고, 생쥐의 심근세포(cardiomyocyte)가 두 가지 유형의 분열을 독립적으로 조절할 수 있다는 사실을 발견했다. 왜냐하면 두 가지 분열은 각각 상이한 단백질과 기구를 보유하고 있기 때문이다.
연구팀이 약물을 이용해 심근세포의 수축을 강력히 자극했더니, 말초분열 속도가 증가하는 것으로 나타났다. 달리 말해서, 심근세포가 과도하게 자극되거나 스트레스를 받았을 때, 미토콘드리아는 심장을 빨리 뛰도록 만들기 위해 엄청난 양의 에너지를 생산한 것이다. 이러한 에너지 생산의 부산물은 프리 라디칼(free radical)─ROS(reactive oxygen species)라고 부른다─인데, 세포 안에서 역기능(미토콘드리아 기능장애 포함)을 초래하는 것으로 알려져 있다. 따라서 말초분열은 스트레스로 인해 손상된 미토콘드리아를 제거하기 위해 증가한다.
연구팀이 심근세포를 자극하여 증식시켰더니, 실제로 더 많은 중간지역 분열이 관찰되었다.
"우리가 연구실에서 관찰한 미토콘드리아 분열 행동은, 모든 포유류 세포에게 적용될 가능성이 매우 높다"라고 클릴레는 말했다.
맨리가 보는 견지에서, 미토콘드리아 분열이 이렇게 조절된다는 사실은 신경퇴행이나 심혈관장애와 같은 인간의 질병을 이해하는 데 중요하다. 왜냐하면 두 가지 질병들은 과도한 미토콘드리아 분열과 관련되어 있기 때문이다. "그런 질병을 치료하는 방법이 드문 것은, 미토콘드리아 분열을 광범위하게 겨냥하는 방법이 많은 부작용을 초래하기 때문이다. 그러나 생물발생(biogenesis)이나 붕괴(degradation) 중 하나에 특이적으로 관여하는 단백질을 발견한다면, 더욱 정밀한 약물학적 접근방법의 표적을 제공할 수 있다"라고 맨리는 말했다.
☞ 미토콘드리아 분열의 두 가지 경로 (참고 3)
Kleele et al.은 포유류 세포의 소기관 분열에 대한 현미경 연구의 결과를 보고했는데, 그 내용인즉 “미토콘드리아는 두 가지 방법으로 분열할 수 있다”라는 것이다.
a. 중간지역 분열(midzone division)은 세포가 증식하는 동안의 미토콘드리아 분열과 관련되어 있다. 이때 미토콘드리아는 중간에서 분열되는데, 이 과정은 DRP1 단백질, 액틴(actin) 단백질의 섬유와 관련되어 있으며, 또 다른 소기관—세포질그물(ER: endoplasmic reticulum)—과 접촉한다. 분열한 미토콘드리아는 건강하며, '복제하는 미토콘드리아 DNA(replicating mtDNA)'를 보유한다.
b. 말초분열(peripheral division)은 손상된 미토콘드리아와 관련되어 있다. 또한 이 분열은 DRP1을 필요로 하지만, 분열하는 미토콘드리아는 ER 대신 리소좀(lysosome)이라는 소기관과 접촉한다. 이 비대칭분열(asymmetric division)은 미토콘드리아 말단에서 일어난다. 막전위(membrane potential)와 ‘ROS(reactive oxygen species) 및 칼슘이온의 수준’이라는 측면에서 볼 때, 분열한 미토콘드리아의 양측은 상이한 속성을 갖는다. 저자들이 관찰한 바에 따르면, 작게 분열된 미토콘드리아 부분에는 종종 '복제하는 mtDNA'가 부족하며(분열의 32%에서, 작은 미토콘드리아 부분에는 모든 mtDNA가 부족한 것으로 나타났다), 이 부분은 붕괴된다.
※ 참고문헌
1. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03510-6
2. https://actu.epfl.ch/news/super-resolution-microscopy-reveals-a-twist-inside/
3. https://www.nature.com/articles/d41586-021-01173-x
※ 출처: EPFL News https://actu.epfl.ch/news/how-mitochondria-make-the-cut/
바이오토픽 양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...
생명과학 양병찬 (2021-05-07)
https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=330561 )