[바이오토픽] 리제네론의 항체 칵테일, 중증 COVID-19 환자의 사망률 낮춰
▶ 세계 최대의 「COVID-19 치료제 임상시험」에서, "바이러스를 직접 공격하는 치료제가 병원에 입원한 환자들의 생명을 살릴 수 있다"라는 납득할 만한 증거가 처음으로 제시되었다. 영국의 임상시험 「리커버리(RECOVERY)」 연구팀이 6월 16일 발표한 바에 따르면, 리제네론(Regeneron)이 만든 단클론항체 조합인 「카시리비맙(casirivimab) + 임데비맙(imdevimab)」은 전반적인 사망률을 낮추지 못했지만, '스스로 항체를 만들지 못한 사람들'의 사망률을 20% 감소시켰다고 한다. 연구팀은 이 결과를 오후 늦게 출판전 서버인 《medRxiv》에 업로드했다(참고 1).
"우리는 최초의 직접적인 SARS-CoV-2 치료제를 보유하게 되었다"라고 스크립스 중개연구소(Scripps Research Translational Institute)의 에릭 토폴 소장은 말했다. "선행연구에서 COVID-19의 사망률을 낮추는 것으로 입증된 2개의 약물은 본래 다른 질병 치료를 위해 개발된 것으로, 과잉 면역반응을 약화시킴으로써 작용하므로 일종의 간접적인 전략(indirect strategy)이었다"라고 그는 덧붙였다.
그러나 리제네론의 단클론항체들은 스파이크 단백질의 수용체결합 도메인(RBD: receptor-binding domain)에 결합하여 바이러스가 세포 내로 침입하지 못하게 하는데, 가격이 비싸고 널리 사용되지 않는 데다 '혜택을 볼 수 있는 환자들'을 신속히 확인하는 것이 숙제로 남아 있다.
▶ 연구자들은 지금껏 SARS-CoV-2에 대항하는 단클론항체를 여럿 개발했지만, 임상시험 결과는 엇갈렸다. 리제네론의 항체를 포함한 몇 가지는 외래환자의 예후에 약간의 긍정적인 영향을 미쳤지만, 병원에 입원한 환자들의 생명을 살리는 것으로 입증된 것은 하나도 없었다. 「리커버리」는 2020년 9월 리제네론의 항체 칵테일을 평가하기 시작했다. 2021년 5월 말까지, 연구팀은 9,785명의 환자들에게 「통상적인 케어」와 「통상적인 케어 + 항체 칵테일 1회 주입」 중 하나를 무작위로 실시했다.
참가자 중 약 1/3은 혈청반응음성(seronegative)이었는데, 그 의미는 스스로 항체를 만들지 못한다는 것이다. 그들 중에는 (면역계를 약화시키는) 기저질환 보유자와, 원인불명의 항체 미생성자가 포함되어 있었다. 그중에서 대조군(통상적인 케어)의 사망률은 30%인 데 반해, 시험군(통상적인 케어 + 항체 칵테일 1회 주입)의 사망률은 24%인 것으로 나타났다(rate ratio 0·80; 95% confidence interval 0·70–0·91; p=0·001/ six lives saved for every 100 such patients). [참고로, 혈청반응양성(seropositive)인 참가자 중에서 '통상적인 케어'를 받은 사람의 사망률은 15%였다.]
리제네론의 칵테일은 2020년 10월 도널드 트럼프 전 미국대통령이 COVID-19에 걸렸을 때 투여받아 큰 관심을 끈 적이 있었다. "트럼프의 면역계가 항체를 만들었는지 여부는 불분명했지만, 이번 결과는 그 치료법이 트럼프의 생명을 살리는 데 도움이 되었음을 시사한다"라고 토폴은 말했다. "고령의 나이에 고도비만과 다른 위험인자들을 감안할 때, 그가 그 약물을 투여받지 않았다면 무슨 일이 일어났을지 아무도 모른다."
▶ 2020년 11월 미국식품의약국(FDA)로부터 긴급사용승인(EUA)을 받았고(참고 2) 미국 정부에게 150만 도스를 판매했지만(참고 3), 리제네론의 치료제는 지금껏 미국에서 널리 사용되지 않았다. "그것은 선반에 그냥 놓여 있었다. 내 생각에, 「리커버리」 임상시험 결과가 사람들의 주의를 끌 것 같다"라고 토폴은 말했다.
☞ COVID-19와 싸우는 「단클론 중화항체(neutralizing mAbs)」가 겨냥하는 표적들 (참고 4)
COVID-19와 싸우기 위해 개발되고 있는 「단클론 중화항체(neutralizing mAbs)」가 겨냥하는 표적은 SARS-CoV-2의 스파이크(S) 단백질 중 「수용체 결합영역(RBD: receptor-binding domain)」이다. 「항-RBD mAbs」는 S 단백질이 「ACE2(angiotensin-converting enzyme 2) 수용체」에 결합하지 못하도록 차단한다. 현재 3개의 「항-RBD mAbs」가 COVID-19 치료용으로 긴급사용승인(EUA)을 받았다.
① 「카시리비맙(casirivimab) + 임데비맙(imdevimab)」은 RBD의 독특한 에피토프(epitope)들에 각각 46pM, 47pM의 해리상수(KD: dissociation constants)로 결합한다. 임데비맙은 S 단백질의 RBD에 전방 또는 좌상(左上)에서 결합하고, 카시비리맙은 (ACE2 결합부위와 겹치는) 스파이크 유사 고리(spike-like loop)를 꼭대기에서 겨냥한다.
② 밤라니비맙(bamlanivimab)은 RBD─개방형태(open conformation)와 폐쇄형태(closed conformation)─의 한 에피토프에 71pM의 해리상수로 결합한다. 그리하여 ACE2와 접촉하는 25개의 측쇄 중 약 7개를 뒤덮는다.
③ 「밤라니비맙 + 에테세비맙(etesevimab)」은 S 단백질의 RBD 내에서 독특하지만 겹치는 에피토프들에 결합한다. 에테세비맙은 상승/활성화 형태(up/active conformation)의 RBD에 6.45nM의 해리상수로 결합한다. 그것은 Fc 영역에 LALA 변이를 포함하고 있어서, 널 이펙터 기능(null effector function)을 갖는다.
그러나 의사들은 '어떤 환자들이 항체를 생성하지 못할 것인지'를 판단해야 하는 부담을 떠안을 것으로 보인다. "그건 복잡한 검사가 아니므로, 우려할 문제가 아닌 것으로 사료된다"라고 「리커버리」의 주요연구자 중 한 명인 옥스퍼드 대학교의 마틴 랜드리는 말했다(참고 5).
사실, 가장 큰 문제는 가격이 될 것 같다. "잘은 모르겠지만, 회당(回當) 가격이 1,000 ~ 2,000 파운드(150 ~ 300만 원)쯤 될 것으로 보인다"라고 「리커버리」의 공동연구자 중 한 명인 피터 호비는 6월 15일의 기자회견에서 말했다. "잘사는 나라들이 COVID-19 백신을 독식한 것과 마찬가지로, 리제네론의 항체를 비롯하여 파이프라인에 있는 유사한 치료제들이 대부분의 개발도상국 국민들에게 그림의 떡인 것은, 가격 때문이다"라고 지난해에 웰컴트러스트가 발표한 「단클론항체 치료제의 글로벌 접근 실태(global access to mAb-based therapy)」에 관한 보고서(참고 6)의 공동저자인 린지 케어(소아과학).는 말했다. "20~30년간 고소득 국가가 혜택을 누려 온 항체가, 아직도 많은 나라들에게는 그림의 떡이다"라고 그녀는 덧붙였다.
"불평등은 하나의 스캔들이다"라고 호비는 말했다. "단클론항체의 접근성을 향상시키기 위한 이니셔티브가 필요한데, 거기에는 두 가지 선결사항이 있다. 첫째는 가용성(대량생산)이고, 둘째는 구매력(가격 인하)이다."
※ 참고문헌
1. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.15.21258542v1
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19
3. https://investor.regeneron.com/index.php/news-releases/news-release-details/regeneron-announces-us-government-agreement-purchase-additional
4. https://www.nature.com/articles/s41577-021-00542-x
5. https://www.sciencemag.org/news/2021/06/monoclonal-antibodies-cut-risk-dying-covid-19-only-some-patients
6. https://wellcome.org/reports/expanding-access-monoclonal-antibodies
※ 출처: Oxford University https://www.ox.ac.uk/news/2021-06-16-recovery-trial-regeneron-s-monoclonal-antibody-combination-reduces-deaths
바이오토픽 양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리...
의학약학 양병찬 (2021-06-17)