- miR-1290 마이크로RNA의 간암 세포 성장 기전 규명 및 제어기술 개발…간암 조기 진단 및 치료 효능 확인에도 활용 가능
- 간암 성장 억제제 및 진단 마커개발에 기여 기대
침묵의 장기 간(肝)은 병이 생겨도 특별한 초기 증상이 없는 경우가 많아 간암의 진단과 치료를 위한 기술 개발이 한창이다. 이러한 가운데 국내 연구진이 새로운 간암 제어 타겟을 발굴하였다.
한국생명공학연구원(원장 김장성) 줄기세포융합연구센터 조현수 박사 연구팀은 경북대 의대 허근 교수 연구팀과 함께 간암 성장을 촉진하는 신규 miRNA(마이크로RNA)를 발굴하고 이를 제어하는 기술을 개발하였다고 밝혔다. 이를 통해 향후 간암 성장을 억제하는 치료제와 진단 마커 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
간암은 최근 10여 년간 발생률이 꾸준히 감소하며 2021년 기준 암 발생 순위에서는 7위를 차지했지만, 다른 암종에 비해 암세포의 생물학적 다양성이 많고 복잡한 탓에 인구 10만 명 당 사망률이 19.9명으로 암 사망률 중 폐암(36.3명)에 이어 두 번째로 높았다. 의학과 과학의 발전으로 간암 치료에 다양한 방법이 사용되고 있지만, 간암의 5년 생존율은 약 39%대로 위(77.9%), 대장(74.3%) 등 다른 주요 암과 비교하면 여전히 낮은 수준에 머물고 있어 효과적인 치료제 개발을 위한 다양한 후보물질들이 지속 연구되고 있다.
연구팀은 miR-1290이라는 miRNA가 간암 세포 성장을 촉진한다는 사실을 밝혀내고, 이를 제어하여 간암 세포 성장을 저해하는 기술을 개발하였다. miRNA는 유전자 발현을 조절하는 역할을 하는데, 연구팀은 정상인과 간암 환자를 비교한 결과 간암 환자에게서 miR-1290이 과발현한다는 점에 주목하고 동물모델에서 miR-1290이 간암 세포 성장 조절 인자 중 하나인 EHHADH(enoyl-CoA hydratase and 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase) 유전자 발현에 관여하는 기전을 규명하며 간암 성장 제어의 새로운 접근법을 제시했다.
또한, miR-1290은 과발현 여부를 혈액에서도 확인할 수 있어 간암의 조기 진단이나 치료 효능을 확인할 수 있는 지표로써 활용 가능성도 높였다. 연구책임자인 조현수 박사는 “후성유전체 기반의 새로운 간암 억제 기술을 통해 간암 치료제의 효능을 높이며 조기 진단을 통해 간암의 위험성을 낮추는데 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 하였다.
한편 이번 연구성과는 3월 18일 의약 분야의 세계적 저널인 Cancer communications(IF 16.2) 온라인 판에 게재되었으며, (논문명 : Positive regulation of cell proliferation by the miR-1290-EHHADH axis in hepatocellular carcinoma / 교신저자 : 조현수․손미영․김대수 박사 / 제1저자 : 이진권 학생연구원․한태수 박사) 과기정통부 Korea Bio Grand Challenge사업‧신진연구자지원사업‧중견연구자지원사업‧선도연구센터MRC‧바이오의료기술개발사업, 범부처 재생의료기술개발사업, 생명연 주요사업으로 수행되었다.
연 구 결 과 개 요
□ 연구배경
○ 국내 사망률 1위는 암이며, 해마나 암 환자는 증가하고 있음. 이중 간암 사망률이 전체 암 사망률 중 폐암 다음으로 2위를 차지하고 있음.
○ 간암 치료의 경우 수술적 치료가 가장 중요하나, 수술 후 재발 방지 및 수술이 불가능한 경우 다양한 항암 요법이 사용되고 있으나 간암의 5년 평균 생존율은 약 30%로 매우 낮은 수준임
○ 대부분의 간암 치료는 암세포의 성장억제 및 암세포를 파괴하여 종양의 크기를 줄이는 역할을 하고 있음. 간암을 치료하기 위해 면역항암제를 포함한 다양한 항암제 개발이 이루어지고 있으나 간암 치료에 한계점이 존재하여 새로운 간암 치료 타겟에 대한 요구는 꾸준히 증가하고 있음
○ 따라서 본 연구에서는 간암 환자와 정상인의 분석을 통해 간암 성장 관련 miRNA를 도출하였으며 기능 기전 연구를 통해 간암 억제 치료제 개발을 위한 타겟 도출을 목적으로 하였음. 또한 간암 혈액 분석을 통해 치료 타겟 miRNA가 간암의 진단을 위한 진단 마커로의 가능성을 확인하였음
□ 연구내용
○ 본 연구팀은 정상인과 간암 환자를 비교하여 miRNA인 miR-1290이 간암 환자에서 과발현됨을 확인하였음
○ 과발현된 miR-1290의 특이적인 유도제(mimic)를 처리한 결과 in vitro와 동물실험에서 간암의 성장이 증가함을 확인함.
○ 또한, 환자의 혈액으로부터 엑소좀을 분석하여 miR-1290의 레벨이 간암 환자에서 높게 나타남을 확인하여 치료타겟 뿐 아니라 조기 진단을 위한 마커로 사용 가능함을 확인하였음.
○ miR-1290의 타겟을 분석한 결과 간암 성장 조절인자인 EHHADH 유전자의 발현 조절에 직접 관여되어 있음을 확인함. 따라서 간암 성장억제를 위한 miR-1290 제어기술 개발을 통해 보다 효과적으로 간암 치료가 가능할 것이며, 다양한 간암 치료제와의 병용 사용을 통해 간암의 사망률의 낮추는데 기여할 것으로 기대됨
□ 연구성과의 의미
○ 간암 성장억제를 위한 신규 간암 치료 타겟 miR-1290 제시 및 제어기술 개발
- 간암 성장 타겟 miR-1290을 제어하여 간암 성장 촉진을 in vitro 및 동물실험을 통해 확인함
- miR-1290의 특이적인 저해제 개발을 통해 보다 효과적인 간암 성장 억제가 가능할 것으로 기대됨
- 이는 다양한 간암 치료제와 병용 사용을 통해 보다 효과적인 간암 치료가 가능할 것으로 기대됨
- 따라서 신규 간암 치료 타겟 miR-1290의 제어기술 개발은 새로운 개념의 간암 치료기술 개발로의 연결이 가능할 것으로 기대됨
○ 간암 조기 진단/ 치료 진단 마커 miR-1290의 발견
- 간암 환자의 혈액으로부터 엑소좀을 분리하여 확인하였을 때 miR-1290의 레벨이 높게 되어 있음을 확인함
- 이를 통해 치료 타겟의 miR-1290가 진단 마커로 가능성이 있음을 제시할 수 있었으며, 이는 치료와 동시에 miR-1290의 레벨 확인을 통한 치료 효과 예측도 가능할 것으로 기대됨
- 다양한 간암 특이적 엑소좀 miRNA와 동시 진단을 통해 보다 효과적인 간암 진단 기술 개발로의 적용이 가능할 것임
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
간암을 치료하기 위해 다양한 진단 타겟의 개발이 진행되고 있다. 본 연구에서 발견한 miR-1290은 간암의 성장을 돕는 miRNA이다. 또한, 간암에서 분비한 엑소좀에서도 miR-1290은 정상에 비해 높게 나타나 혈액을 통한 간암의 진단 또한 가능함을 확인할 수 있다. 즉 간암 치료를 위해 miR-1290의 저해제 개발과 동시에 치료 효능/ 재발등의 추적확인을 혈액의 miR-1290 레벨을 통해 가능하게 된다. 즉 치료와 진단/ 추적이 가능한 다중 마커개발이 가능한 점이 기존 연구와 차이점이다.
어디에 쓸 수 있나
향후 임상적으로 사용 가능한 miR-1290의 특이적인 저해제 (inhibitor)가 개발된다면 간암 환자의 치료에 적용 가능할 것이며, miR-1290의 진단 시스템의 개발을 통해 간암 진단, 치료 예후, 재발 확인으로서의 전주기 시스템 마커로 적용 가능할 것이다.
실용화까지 필요한 시간은
다양한 저해제 개발 및 전임상/임상 실험이 필요하므로 향후 실용화까지는 긴 시간이 소요될 것이나, 엑소좀 기반 진단 시스템 개발은 현재 기술 수준이 매우 높기 때문에 빠른 기술 개발이 가능할 것이다
실용화를 위한 과제는
실용화를 위해서는 miR-1290의 특이적인 저해제 개발 및 전임상/ 임상실험이 필요함. 또한 miR-1290의 진단 시스템등을 개발하기 위한 나노 기술 및 엑소좀 분리 기술 등이 필요할 것임
연구를 시작한 계기는
간암 치료타겟을 스크리닝을 하면서 시작하게 되었음
에피소드가 있다면
에피소드는 아니지만, 본 연구를 하기 위해서는 생물정보 분석기술, 동물실험 등 다양한 연구 요소가 요구되는 작업임. 본 연구를 통해 다양한 연구자의 융합연구가 가능하게 되었으며, 각자의 전문 분야의 심층적인 토의와 토론이 중요한 성공 요인이었던 것 같음
꼭 이루고 싶은 목표는
본 타겟의 진단 타겟으로 적용을 1차 목표로 함. 향후 치료 타겟으로의 inhibitor 개발 및 전임상/임상 진입이 목표임
신진연구자를 위한 한마디
새로운 분야에 대해 두려워하지 않고 다양한 연구자와의 융합적 연구 및 토의를 적극 추천함
그림1. 간암 환자의 miR-1290 과발현 확인 [사진=한국생명공학연구원]
(A)간암 환자와 정상과 비교를 통해 간암에서 특히 과발현 되어 있는 miR-1290을 선별함
(B)정상인(NT), 지방간염병증(SHC; steatohepatitics cirrohosis), 간암(HCC; hepatocellular carcinoma)의 비교에서 miR-1290이 간암에서 가장 높게 발현이 되고 있음
(C)간암의 스테이지 단계별로 확인하였을 때 miR-1290이 말기 간암 환자에서 가장 높게 발현되어 있음
(D)생존 분석을 하였을 때 miR-1290이 높은 환자의 생존이 낮음을 확인함
그림2. miR-1290에 의한 간암 성장 확인 [사진=한국생명공학연구원]
마우스 동물모델을 이용하여 miR-1290의 발현이 높은 간암 세포주에서 간암의 성장함을 확인
(A) miR-1290이 증가한 세포주 확인
(B) 동물 시험 진행시 체중 변화 없음
(C) miR-1290에 의해 암의 무게가 증가함
(D) miR-1290에 의해 암이 성장함
그림 3. miR-1290의 발현 증가에 따른 간암 치료 모델 제시 [사진=한국생명공학연구원]
miR-1290의 발현을 억제하는 miR-1290 저해제 처리로 간암 성장을 억제하는 모델 개발
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(한국생명공학연구원) 등록일2024.04.26