단백질 밸런스 강화해 노화 진행 막는다
기존에 알려진 약물의 새로운 항노화 효과가 규명됐다. 생체 내 단백질 밸런스를 강화해 치매와 파킨슨병 등 노인성 질환에 효과적인 치료제 개발이 기대된다.
한국연구재단(이사장 이광복)은 중앙대학교 현서강 교수 연구팀과 DGIST 이병훈 교수 연구팀이 공동으로 약물을 이용한 특정 효소 활성 저해가 세포 내 단백질 항상성* 강화, 노화에 따른 근력 약화 개선 및 개체 수명 연장 효과를 일으키는 과정을 상세히 규명했다고 밝혔다.
*단백질 항상성: 생체 내 단백질이 끊임없이 생성과 소멸을 거듭하며 최적의 생물학적 기능을 이루도록 밸런스를 맞추는 기능
단백질 항상성 감소는 노화의 대표적인 특징 중 하나로 세포에 해로운 단백질 응집체가 제대로 분해되지 못했을 때 세포의 기능이 떨어지고 노화가 빨라진다. 수명이 다하거나 손상된 단백질들은 주로 ‘유비퀴틴-프로테아좀 시스템*’과‘자가포식 현상**’을 통해 분해돼 항상성을 유지한다. 이 같은 시스템 내에서 단백질 분해 기전을 규명해 노화와 난치성 질환을 극복하기 위한 연구가 활발하다.
*유비퀴틴-프로테아좀 시스템: 세포질에 존재하는 단백질을 분해하는 중요한 장치이다. 프로테아좀은 손상된 단백질이나 불필요한 단백질을 제거해 세포의 항상성을 유지하는 기능을 담당한다.
**자가포식 현상: 세포 내 불필요한 구성성분들을 분해·재활용해 세포를 재생성하는 현상.
연구팀은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 조절하는 약물이 자가포식 현상도 활성화할 수 있음을 입증했다. IU1이라 불리는 약물로 프로테아좀 복합체 구성요소인 USP14의 활성을 저해할 경우, 불필요한 단백질을 제거하는 프로테아좀이 활성화됐다. 또한 자가포식 현상이 동시에 향상됨을 발견했고, 이런 자가포식 활성 촉진에 프로테아좀 활성이 반드시 필요하다는 사실도 밝혔다. IU1 약물의 이런 작용기전은 인간세포 뿐만 아니라 초파리 동물모델에서도 공통적으로 발견되었으며, 이를 통해 초파리의 수명 연장 및 노화에 따른 근력 약화도 개선될 수 있음이 확인됐다. 한발 더 나아가 단백질 항상성이 훼손된 노화모델 초파리에서 이 약물의 효과가 더 큰 것으로 관찰되었다.
현서강 교수는 “단백질 항상성 감소는 노인성 치매, 파킨슨병 등 퇴행성 질환의 주요 특징 중 하나”라며 “이번 연구결과는 항노화를 비롯한 다양한 노인성 질환 치료 기술 개발에 밑거름이 될 것으로 기대한다” 라고 밝혔다. 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 세포 생물학 분야 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy)’에 8월 15일 게재되었다.
주요내용 설명
<작성 : 중앙대학교 현서강 교수>
저널명 Autophagy
키워드 aging(노화), autophagy(자가포식), proteostasis(단백질 항상성),
DOI 10.1080/15548627.2024.2389607
저 자
현서강 교수 (교신저자/중앙대), 이병훈 교수 (교신저자/DGIST), 임진주 박사과정 (제1저자/중앙대), 노수진 박사과정 (제1저자/중앙대), 강우준 박사과정 (제1저자/ DGIST), 현봄 박사과정(공동저자/중앙대)
1. 연구의 필요성
○ 노화는 신체의 무결성과 기능이 점진적으로 저하되면서 기능 장애와 사망 위험이 증가하는 것이 특징이다. 나이와 관련된 쇠퇴는 당뇨병, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환의 발병에 중요한 기여 요인이다. 근력 약화는 노화 과정의 대표적인 징후로, 초파리(Drosophila melanogaster), 쥐, 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans) 및 인간을 포함한 다양한 생물에서 관찰되는 주요 증상이다.
○ 노화의 주요 특징으로는 유전체 불안정성, 텔로미어 소실, 후성유전학적 변화, 단백질 항상성 상실, 자가포식 장애, 영양소 감지의 불균형, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기세포 고갈, 세포 간 통신 변화, 만성 염증, 그리고 미생물군의 불균형 등이 있다. 이 중 단백질 항상성의 상실은 근육을 포함한 다양한 조직에서 세포 기능을 손상시키는 독성 단백질 축적을 초래한다.
○ 단백질 항상성은 세포에서 단백질 분해 시스템의 협력적 작용에 의해 유지된다. 이 시스템 중에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 자가포식-리소좀 경로는 잘못 접히거나 손상된 단백질을 분해하는 주요 경로이다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 K48 유비퀴틴 사슬에 결합된 단백질의 분해를 매개하며, 자가포식은 오토파고좀에 캡슐화된 단백질 및 세포 내 소기관의 분해를 담당한다. 하지만 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 자가포식 과정이 어떻게 상호 연결되어 단백질 항상성에 기여하는가 대해 현재 불명확한 상태이다.
○ USP14는 프로테아좀에 결합된 탈유비퀴틴화 효소로, 유비퀴틴 사슬을 절단하여 프로테아좀 매개 단백질 분해를 억제하는 것으로 알려져 있다. USP14 활성은 IU1 이라는 약물에 의해 저해되어 프로테아좀의 활성이 증가 될 수 있다. 하지만 USP14 활성 저해가 노화와 개체 수명에 미치는 영향에 대해서는 잘 알려져 있지 않다.
2. 연구내용
○ IU1 약물에 의한 USP14 억제가 초파리와 인간 세포에서 노화 또는 단백질 항상성 스트레스로 감소된 단백질 항상성과 자가포식을 동시에 개선할 수 있음을 보여주었다.
○ 노화한 초파리나 아미노산 유사체를 먹인 초파리의 근육조직에서 다유비퀴틴화된 단백질 집합체 증가와 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 및 자가포식의 활성 저하가 두드러졌으며, 이러한 증상은 IU1 약물에 의해 크게 개선되었다.
○ IU1 약물은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템와 자가포식의 활성을 모두 증가시켰지만, 프로테아좀 활성이 억제되었을 때 자가포식의 활성은 감소했다. 즉, IU1에 의한 자가포식 활성 증가에 프로테아좀 활성이 필요하였다.
○ IU1 약물은 노화에 따른 단백질 항상성 감소를 크게 개선 하였고, 초파리 수명을 연장하고 늙은 초파리의 운동 능력을 향상시켰다.
○ 노화조절 핵심 유전자인 foxo 유전자가 돌연변이 된 노화모델 초파리에는 단백질 항상성이 크게 훼손돼 있는데, IU1 약물처리로 이러한 증상이 크게 개선되었다.
3. 연구성과/기대효과
○ 단백질 항상성 조절의 양대 경로인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 자가포식 경로를 동시에 효과적으로 촉진시킬 수 있는 방법을 제시하였다.
○ 항노화 및 단백질 항상성 손실로 유발되는 여러 노인성 질병 치료 방법에 대한 실마리를 제공하였다.
(그림 1) IU1 약물 처리 시 초파리 근육 내 잠재독성단백질체 감소
초파리가 늙어 감에 따라 근육조직에서 다유비퀴틴화된 단백질 집합체(빨간색)가 증가되고 자가포식 활성이 감소되는데, IU1 약물을 초파리에 먹일 경우 이러한 병리현상이 크게 개선됨
그림설명 및 그림제공: 중앙대학교 현서강 교수
(그림 2) IU1 약물 처리 시 단백질항상성이 저해된 초파리 수명 연장
초파리 단백질항상성이 저해된 초파리에 IU1 약물을 먹일 시 대조군(파랑색)에 비해 약물이 처리된 초파리(초록색)의 수명이 증가됨
그림설명 및 그림제공: 중앙대학교 현서강 교수
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(한국연구재단) 등록 2024.09.11