- IBS 연구팀, 뇌척수액 배출되는 새로운 주요경로 발견해 네이처誌 논문 게재 -
- 약물로 뇌척수액 배출 조절 가능성 확인…치매 등 신경퇴행성 뇌질환 연구에 새 이정표 마련 -
우리 뇌에서는 대사활동의 부산물로 생성된 노폐물이 뇌척수액을 통해 중추신경계 밖으로 배출된다. 이 노폐물이 배출되지 않고 뇌에 축적되면 신경세포를 손상시켜 뇌의 인지기능 저하, 치매 등 신경퇴행성 뇌질환의 주요한 원인이 되며, 노화에 따라 뇌척수액을 통한 노폐물의 배출 기능은 현저히 감소한다. 이처럼 뇌척수액 배출의 중요성이 알려지며 관련 연구가 주목받고 있지만, 최근에야 뇌척수액이 배출되는 정확한 경로가 밝혀지기 시작했다.
기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수)과 윤진희 선임연구원, 진호경 연구원 연구팀은 뇌척수액의 주요 배출 통로가 코 뒤쪽에 있는 비인두 점막에 넓게 분포하는 림프관망이라는 것을 새롭게 밝혀냈다. 뿐만 아니라 림프관망과 연결된 목 림프관을 발견하고, 이를 수축·이완시켜 뇌척수액 배출을 증가시킬 수 있음을 확인했다. 뇌 속 노폐물을 원활히 청소할 수 있는 새로운 방법을 제시한 것이다.
IBS 혈관 연구단 윤진희 선임연구원, 고규영 단장, 진호경 연구원
IBS 혈관 연구단은 2019년 뇌 후방부위 뇌척수액이 뇌 하부 뇌막 림프관을 통해 목 부위 안쪽 림프절로 배출되고, 노화에 따라 림프관이 퇴화하면 뇌척수액 배출 기능이 저하한다고 보고했다(Nature). 하지만 뇌의 앞쪽과 중간 부위 뇌척수액 배출 경로는 밝혀지지 않았다. 이번에 연구팀은 동물실험을 통해 뇌의 앞쪽과 중간 부위 뇌척수액이 비인두 점막 림프관망에 모인 뒤 목 림프관을 지나 목 림프절로 이어지는 경로를 따라 배출됨을 규명했다.
연구팀은 림프관에 선택적으로 형광 표지자를 발현하는 생쥐 모델과 생체 내 이미징 기술 등 첨단 시각화 기술을 활용하여 뇌척수액 배출 경로를 시각화했다. 그 결과, 비인두에서 발견된 림프관들이 서로 정교하게 연결된 림프관망 구조를 가지고 있으며, 뇌의 안쪽과 바깥쪽 림프관을 연결하여 뇌척수액을 배출하는 ‘허브(Hub)’역할을 하는 것을 밝혀냈다.
또한 노화된 생쥐의 비인두 림프관망은 심하게 변형되어 뇌척수액의 배출이 원활하지 않음을 확인할 수 있었는데, 주목할 만한 사실은 노화된 생쥐에서 목 림프관에는 큰 변형이 없었다는 것이다. 목 림프관은 둥근 평활근 세포들로 둘러싸여 있으며, 일정한 간격으로 판막들이 분포되어 있어 뇌척수액이 뇌 안에서 밖으로 잘 흐르도록 되어 있었다. 나아가 연구팀은 평활근 세포 조절 약물로 목 림프관의 수축과 이완을 유도할 수 있으며, 이때 뇌척수액의 배출을 원활하게 조절할 수 있음을 확인했다. 뇌 외부에서 뇌척수액의 배출을 조절하는 새로운 방법을 찾은 것이다.
신경혈관 생리학자인 윤진희 선임연구원(공동 제1저자)은 “오랜 난제였던 뇌척수액의 주요 배출 경로를 정확히 파악하는 데 성공해 기쁘다”라며, “새롭게 밝힌 배출 경로를 통해 뇌 속 노폐물을 효율적으로 청소할 수 있는 방법을 찾는 후속 연구를 진행하고 있다”라고 밝혔다.
이비인후과 전문의이자 의사과학자인 진호경 연구원(공동 제1저자)은 “비인두 림프관이 노화 및 신경퇴행성 질환과 연관된 뇌척수액 배출 기능에 중요하다는 것을 확인할 수 있었으며, 실제 환자들에서 비인두 림프관이 어떻게 변형이 되는지 지속적인 연구가 필요하다”라고 전했다.
고규영 단장(교신저자)은 “이번 연구로 뇌 속 노폐물을 청소하는 비인두 림프관망의 기능과 역할을 규명한 것은 물론, 뇌척수액의 배출을 뇌 외부에서 조절하는 새로운 방법을 제시했다”라며, “향후 치매를 포함한 신경퇴행성 질환 연구에 이정표가 될 것으로 기대한다”라고 밝혔다.
이번 연구결과는 세계 최고 권위지 네이처(Nature, IF 69.504)에 1월 11일 온라인 게재됐다.
논문/저널/저자
Nasopharyngeal lymphatic plexus is a hub for cerebrospinal fluid drainage
뇌척수액 배출의 허브 역할을 하는 비인두 림프관망
Nature, 2024
윤진희, 진호경, 김혜진, 홍선표, 양명진, 안지훈, 김영찬, 서진철, 이영전, Donald M. McDonald, Michael J. Davis, 고규영
[연구 배경]
우리 뇌는 몸에서 가장 많은 활동을 하는 장기로, 단위 무게당 가장 많은 에너지를 사용하는 만큼 가장 많은 노폐물을 생성한다. 뇌의 원활한 기능을 위해서는 이 노폐물이 녹아있는 뇌척수액(인간 150ml 유지, 500ml 생성/일)이 원활하게 뇌 외부로 배출되어야 한다.
IBS 혈관 연구단은 2019년 뇌 후방부 뇌척수액이 뇌막림프관을 통해 주로 배출된다는 사실을 보고한 바 있다(Nature). 또한, 노화에 따라 이 경로가 변형되면서 뇌척수액 배출 능력이 감소하고, 치매 발병기전과 관련이 있을 것이라고 발표했다. 그러나 뇌의 전방부와 중간 주요 부분의 뇌척수액 배출 경로는 해부학적 분석의 제한 때문에 밝혀 내지 못하였다. 다른 연구팀에서도 뇌척수액의 주요 배출 경로에 대한 간접적 증거들은 제시하였으나 확실한 경로 파악은 난제로 남아 있었다.
[연구과정]
(연구 방법) 연구팀은 림프관을 표지하는 형광물질을 발현하는 생쥐(Prox1-GFP mouse)을 이용하여 뇌와 목 부위의 정교한 림프관망을 시각화하였다. 뇌지주막하에 각종 추적물질(tracer)을 투여하고, 이들의 림프관 배출 경로를 추적하기 위하여 첨단 생체내이미징 기술을 활용하였다. 해당 조직의 깊이가 크기 때문에 light-sheet 현미경 이미징 기술도 활용하였다. 영장류에도 동일한 방법을 적용하여 생쥐에서 발견된 뇌척수액 림프관의 특성을 재현하고자 하였으며, 생쥐 비인두 림프관의 단위세포 RNA 발현 분석을 실시하였다. 그리고 목 림프관의 생체외/생체내 수축과 이완에 대한 생리학적 기능 분석을 실시하였다.
(연구 발견 내용)
1. 뇌 전방과 중간 부위의 뇌척수액은 코의 후방 목 안쪽(비인두) 점막 내에 있는 정교한 림프관망으로 모이고, 연결된 목 림프관을 경유하여 경부림프절로 배출되었다. 비인두 점막 내에 있는 림프관망은 이전까지 알려진 바 없는 최초의 발견이다. 비인두 림프관망은 가느다란 림프관들이 정교하게 연결되어 있고 잘 발달되지 않은 판막들이 내부에 있으며 주변 원형 평활근세포는 결핍되어 있었다(그림 1a). 전반적으로 말 안장을 뒤집어 놓은 모양(그림 1b)이었으며, 동일한 결과가 원숭이 비인두 점막 림프관망에서도 관찰 되었다.
2. 살아있는 Prox1-GFP 생쥐의 뇌척수액에 형광 추적물질(tracer)을 주입한 다음, 시간별로 추적하였을 때 형광 tracer가 뇌의 내부와 외부 여러 부위에 다양한 정도로 분포되었으며, 뇌 기저부에 가깝게 비인두 림프관망이 밀접되어 있음을 알 수 있었다(그림 2a). 비인두 림프관망과 경부 림프절에는 형광 표지된 뇌척수액이 검출되지만, 구인두(구강쪽) 림프관망에서는 검출되지 않았다(그림 2c-e). 즉, 비인두 림프관망이 뇌척수액이 모여 배출되는 허브(Hub)인 것을 알 수 있다.
3. 비인두 림프관망은 뇌기저부 전방의 사골판(Cribriform plate)을 통해 나오는 림프관과 뇌기저부 중간의 뇌막림프관들과도 연결된다(그림 3a). 비인두 림프관망에 모인 뇌척수액은 목 림프관을 경유하여 경부림프절로 향하는데, 이 연결 목 림프관은 평활근 세포로 둘러싸여 있고 일정한 간격으로 판막이 분포되어 있다(그림 3b-e). 즉, 림프액을 한 방향으로 수축성을 가지고 순환시키는 ‘림판지온(lymphangion)’이 잘 형성되어 있어 뇌척수액의 흐름을 원활하게 해주는 소형 림프관 펌프 역할을 잘 수행한다. 따라서, 이 목 림프관은 뇌의 노폐물 청소를 원활하게 조절할 수 있는 매우 좋은 조절 타깃이 된다.
4. 비인두 림프관망을 통해 배출되는 뇌척수액의 양이 두개골 후측방 뇌막림프관을 통해 배출되는 것 보다 1.8배 높았다(그림 4). 즉, 비인두 림프관망이 뇌척수액 배출의 주요 경로이다.
5. 연결 목 림프관이 원형 평활근세포로 둘러싸여 있음에 착안하여, 평활근세포를 수축・이완시키는 교감신경 항진제(phenylephrine)와 산화질소 (nitric oxide donor, sodium nitroprusside)를 처리하여 수축과 이완을 관찰하였다(그림 5). 특히 소량의 phenylephrine을 처리하면 뇌척수액 배출이 증가함을 관찰하였다. 이것은 목 림프관의 수축과 이완을 조절하면 뇌척수액의 배출을 원활하게 할 수 있다는 새로운 개념과 실험적 증거를 제시한 것이다.
6. 노화된 생쥐 비인두 림프관망은 위축・퇴화 되었으며, 판막의 개수도 감소하였다. 또한 림프관내피세포가 탈락하는 경우가 종종 관찰되었다(그림 6). 반면, 목 림프관은 별다른 변형이 없었다(그림 7). 따라서 비인두 림프관의 위축을 재건하고 목 림프관의 활동을 증가시켜 뇌척수액 배출 증가를 통한 뇌 속 노폐물 청소 능력 개선에 대한 가능성을 열었다.
연구 이야기
[연구성과 차별점]
오랫동안 많은 연구자들이 뇌척수액을 배출하는 주요 경로를 찾기 위해 시도했음에도, 그동안 난제로 남아 있었던 가장 큰 이유는 뇌하부 두개골의 복잡한 해부학적 구조 때문이었다. 이를 분석하기 위해서는 고도의 전문성과 분석의 숙련도가 필요하다. 또한 림프관, 뇌척수액에 대한 통찰력도 필요하다. 이번에 성공적인 연구성과를 얻은 것은 연구팀이 이에 부합되는 역량과 숙련도, 통찰력을 가진 덕분으로 판단된다.
또한 생쥐에서 얻은 새로운 결과들을 영장류(Macaca Fascicularis)의 해당부위 조직을 이용하여 비교분석하여 동일한 결과를 얻은 것은 전임상 실험에 대비한 매우 중요한 진일보를 내딛은 것이다.
무엇보다 이번 연구는 노화에 따라 뇌 노폐물의 청소율이 감소하는 이유를 가장 잘 설명하여 줄 수 있는 연구성과라고 할 수 있다. 그간 관련 연구자들이 뇌척수액 배출 조절방법을 뇌 안에서 찾으려 했다면 이 연구를 계기로 접근이 손쉬운 목에서 찾으려 할 것이다. 이 연구는 최초로 두개골 외 접근법이 가능함을 증명하였으며, 뇌척수액 배출의 조절 기전에 대한 깊이 있는 연구의 토대가 될 것이다.
[향후 연구계획]
여러 퇴행성 뇌질환 모델들과 환자에서 비인두 림프관망이 어떻게 변화되어 있는지 분석하고자 하고자 하며, 목 림프관을 자극하여 뇌척수액 배출을 원활하게 함으로써 퇴행성 뇌질환을 예방하고 치료할 수 있는지에 대한 후속 연구를 진행하고자 한다. 또한, 생쥐와 영장류 동물모델을 활용해 뇌척수액 배출의 새로운 경로와 연결을 발견하고자 한다.
[그림 1] 비인두 림프관망의 3차원적 구조
생쥐 비인두 점막에는 가느다란 림프관이 정교하게 연결되어 비인두 림프관망을 형성함. a. 비인두 림프관망 내부는 선형 림프 판막이 분포하며 외부에 원형 평활근은 없음. b. 전반적으로 뒤집어진 말안장 모양. [사진=기초과학연구원]
[그림 2] 뇌척수액 배출의 허브(Hub) 역할을 하는 비인두 림프관망
a. 뇌척수액을 붉은 형광 표지자로 염색한 뒤 한 시간 뒤에 Prox1-GFP 생쥐의 머리와 목 부분을 관찰하여 뇌척수액 배출의 흐름을 관찰함. 뇌척수액은 뇌기저부의 여러부위에 다양하게 분포 되어 있음. b-e. 비인두 림프관망 안의 림프관에 뇌척수액이 다량 검출됨. 그러나 구인두 림프관망에서는 뇌척수액이 검출되지 않음. [사진=기초과학연구원]
[그림 3] 뇌척수액 배출의 허브인 비인두림프관망과 경부림프절 사이의 목 림프관
a. 목 (경부) 림프관의 연결. b-e. 목 림프관의 판막(연두색 화살표)과 관을 둘러싸고 있는 원형 혈관 평활근 세포들(주황색 화살표)의 분포. [사진=기초과학연구원]
[그림 4] 경부림프절로 배출되는 뇌척수액은 비인두 림프관망을 통해 대부분 배출됨
a. 비인두 림프관망과 연결되어 있는 내측 경부 림프관을 차단하였을 때와, 목정맥구멍 주변의 뇌막 림프관과 연결되는 외측 경부 림프관을 차단하였을 때 경부림프절로 배출되는 뇌척수액의 양을 비교하였음. b. 비인두림프관망을 통해 배출되는 뇌척수액의 양이 외측 경부림프관을 통해 배출되는 것 보다 180% 높음. [사진=기초과학연구원]
[그림 5] 목 림프관의 수축과 이완을 조절하여 뇌척수액 흐름을 조절함
a. 비인두림프관망과 경부림프절 사이의 연결 목 림프관을 약물로 조절하였을 때, 연결 림프관의 수축과 이완을 유도함. b. 연결 림프관의 수축과 이완을 조절하면, 뇌척수액이 경부림프절로 배출되는 양을 조절. [사진=기초과학연구원]
[그림 6] 노화에 따른 비인두 림프관망의 변형
젊은 생쥐에 비하여 나이든 생쥐의 비인두 림프관망은 위축 퇴화 되었으며 판막의 개수 감소. 림프관내피세포가 탈락. [사진=기초과학연구원]
[그림 7] 노화에 따른 비인두 림프관망과 경부림프절 사이의 목 림프관 변화
젊은 생쥐와 나이든 생쥐에서 목 림프관 비교. a,b. 림프관의 구조나 림프관 주변을 감싸고 있는 평활근세포의 구조에 차이가 없음. c,d. 혈관 수축제와 확장제에 대한 평활근세포의 반응성 차이 없음. [사진=기초과학연구원]
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(기초과학연구원) 등록일2024.01.11