뇌질환 치료의 전환점, 전자패치-초음파 기반 전자약으로 맞춤치료
뇌질환 환자별로 다르게 나타나는 증상 정도를 뇌파로 진단하고 동시에 맞춤으로 치료하는 시대가 열렸다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 뇌과학 이미징 연구단 손동희 연구위원(성균관대 전자전기공학부 교수) 연구팀과 신미경 연구위원(성균관대 글로벌바이오메디컬공학과 교수) 연구팀은 한국과학기술연구원 바이오닉스연구센터 김형민 책임연구원 연구팀과 공동으로 대뇌에 균일하게 밀착하고 견고히 부착되는 새로운 뇌 인터페이스 신축성 전자패치를 개발했다. 이를 통해 초음파 신경 자극에도 잡음 없는 뇌파를 계측해, 병리적 뇌파를 진단하면서 적시에 치료 조건을 조정하는 ‘환자맞춤형 뇌질환 제어 전자약 기술’을 최초로 구현했다.
전 세계 수천만 명 이상의 환자가 약물치료가 통하지 않는 난치성 뇌질환을 앓고 있다. 이를 치료하고자 병변 조직을 자극해 신경병 증상을 완화하는 경두개 집속초음파 신경자극술이 등장했다. 하지만 환자의 뇌신경 구조가 각기 달라, 고정된 신경 자극 조건을 적용할 경우 치료 효과의 편차가 크고 오히려 증상을 악화시키기도 했다.
이를 극복하고자 초음파 자극에 따른 전기적 뇌파의 변화를 감지해 환자에게 맞는 자극 조건을 적시에 맞춤 제공하는 폐-루프 신경자극 방법이 제안됐다. 이처럼 초음파 기반의 폐-루프 신경치료체계를 확립하기 위해서는 대뇌 표면에서 발생하는 전기신호(대뇌피질전도)를 실시간 피드백 정보로 활용하는 뇌파 계측 기술이 필수적이다.
하지만 대뇌피질전도를 계측하는 기존 전극 소자는 강성이 높고 형태 적응성이 낮아 뇌 조직의 복잡한 곡면에 밀착할 수 없으며, 뇌 미세 움직임에 따라 표면에 견고히 고정될 수 없어 장기간 뇌파 계측이 어렵다. 또한, 초음파 자극 시 접촉면에서 음압 진동에 의한 극심한 잡음이 발생해, 신경자극술을 수행하는 동안 전기적 뇌파를 계측할 수 없어 피드백 정보로 활용하지 못했다.
이에 연구진은 대뇌피질 곡면을 따라 균일하게 밀착하면서 조직 표면에 견고히 부착돼 뇌파를 측정하는 ‘형상변형 대뇌피질접착 신축성 전자패치’를 개발했다. 이는 접착 하이드로젤과 형상변형 기판으로 구성된 이중층 패치와 신축성 있는 구불구불한 배선 구조의 다중채널 미세전극소자를 결합해 제작됐다.
연구진이 개발한 전자패치를 대뇌 조직에 적용하니 접착 하이드로젤이 접촉면에서 체액을 흡수해 수 초 이내에 팽윤하며 표면에 부착됐다. 한편, 형상변형 소재는 형태가 쉽게 변하는 점소성과 주변 환경 온도가 높을수록 물성이 부드러워지는 열가소성을 띤다. 이러한 특성은 불규칙한 단차 구조를 가지며 체온을 띄는 대뇌피질 곡면을 따라 전자패치의 형태를 변형시켜, 미세한 이격 없이 밀착할 수 있게 한다. 이처럼 뇌 표면에 견고히 접합된 전자패치는 음압 진동에도 안정적으로 고정돼, 잡음 발생을 억제하고 대뇌피질전도를 고품질로 측정 가능케 했다.
이로써 연구진은 연속적인 초음파 자극 환경에서 병적인 뇌파의 강도를 실시간 진단하면서, 적시에 신경 자극 조건을 조정해 환자를 개별로 치료하는 환자맞춤형 뇌질환 제어 전자약 기술을 최초로 구현해 냈다.
이 기술을 뇌전증이 유발된 쥐 모델에 적용한 결과, 전자패치는 자유롭게 움직이는 동물에 이식된 상태에서도 안정적인 뇌파 모니터링 성능을 유지했다. 또한, 발작에 선행하는 병리적 고주파 신호를 정밀 포착해, 수 분 이내로 발생하는 본격적인 발작 증상을 정확히 예측하고 초음파 자극을 가동했다. 더 나아가, 초음파 자극이 가해지는 동안 발작성 뇌파를 왜곡 없이 감지해, 치료 효과가 충분치 않으면 자극 조건을 즉각 조정함으로써 발작 증상을 성공적으로 억제했다.
손동희 연구위원은 “초음파 자극에 반응하는 개별 환자의 뇌 신경 활동을 최초로 실시간 계측할 수 있게 돼 맞춤형 뇌질환 치료기술에 한 발짝 다가섰다”며 “향후 난치성 신경질환의 정밀 진단 및 개인맞춤형 치료를 가능케 하는 차세대 전자약 핵심기술로 자리할 것으로 기대된다”고 전했다.
연구결과는 9월 11일 전자공학 분야 최고 권위지인 ‘네이처 일렉트로닉스 (Nature Electronics, IF 33.7)’에 온라인 게재됐다.
논문/저널/저자
A shape-morphing cortex-adhesive sensor for closed-loop transcranial ultrasound neurostimulation / Nature Electronics (2024)
Sungjun Lee, Jeungeun Kum, Sumin Kim, Hyunjin Jung, Soojung An, Soon Jin Choi, Jae Hyuk Choi, Jinseok Kim, Ki Jun Yu, Wonhye Lee, Hyeok Kim, Hyung-Seop Han, Mikyung Shin, Hyungmin Kim and Donghee Son
연구이야기
[연구배경 추가설명]
난치성 뇌전증을 치료하기 위한 뇌 신경 자극 기술 중 가장 고도화된 방식은 뇌 심부 또는 미주신경에 전극 소자를 조직 내 삽입 또는 표면 접촉하여 전하를 주입함으로써 신경 활동을 조절하는 전기자극술이다. 하지만 뇌 심부 자극술(deep brain stimulation, DBS)과 같은 침습적 방법론은 전극 이식에 의한 염증이나 면역 반응 등의 부작용이 있다. 또한, 특정 국소영역에 한 번 삽입한 소자로 접근할 수 있는 자극 영역의 공간적으로 제한돼, 치료 기간 내 발생한 목표 자극 위치의 변경이나 새로운 병변 위치 발견 등의 복잡한 상황에 대응이 어렵다.
또한, 미주신경 자극술(vagus nerve stimulation, VNS)은 원통형 신경 구조와 좁은 조직 면적 때문에 미세전극소자의 고집적화에 기술적 진입장벽이 높다. 이뿐만 아니라, 미주신경과 두뇌와의 전기생리학적 연결성이 충분히 밝혀지지 않아, 특정 뇌 신경 조직의 활동을 제어하기 위한 미주신경 자극 위치의 선정 및 자극 설정 확립과 관련해 연구단계부터 면밀한 조사가 요구된다.
저강도 집속초음파(low-intensity focused ultrasound, LIFU) 기반의 경두개 초음파(transcranial focused ultrasound, tFUS) 신경 치료술은 침습적 전기 자극과는 다르게, 매질을 통해 원거리에 떨어져 있는 지점까지 음압 에너지를 전달해 뇌의 특정 위치를 원격으로 직접 자극하는 비침습형 기계적 신경 자극으로 전기자극술의 기술적 문제와 개념적 한계를 극복할 수 있다.
집속초음파 기술을 이용한 개인맞춤형 폐-루프(closed-loop) 신경질환 치료 및 일상 케어 기술을 구현하기 위해서는 기본적으로 뇌 조직을 침습하지 않으면서 장기간 안정적인 뇌파를 획득하고 피드백 기능을 제공할 수 있는 체내 이식형 장치가 요구된다. 또한, 뇌전증 발생대(epileptogenic zone) 또는 발작 시작 지점(seizure onset zone)에 해당하는 신경 조직의 위치를 추정할 수 있도록 다중채널 뇌파 맵핑이 가능해야 하며, 병변 조직 부근으로부터 본격적인 증상 발현 전에 선행해 방출되는 병리적 고주파 진동(high frequency oscillation, HFO)을 조기에 감지할 수 있어야 한다. 이번 연구의 형상변형 대뇌피질접착 신축성 전자패치는 위의 기술적 요구를 충족하는 데에 장벽이었던 기존 기술의 한계를 극복하기 위해 고안된 새로운 개념의 생체결합 전자소자 플랫폼이다.
연구내용 보충설명
[연구 개발 결과물 구현방법 보충설명]
이번 연구의 형상변형 대뇌피질접착 신축성 전자패치(shape-morphing cortex-adhesive sensor, SMCA sensor)는 카테콜 기능기가 결합된 알지네이트 고분자(Catechol-conjugated alginate, Alg–CA) 기반의 하이드로젤 접착제(팽윤 두께 ~20-30 μm), 신축성 초박막(~3 μm), 16채널 미세전극소자, 그리고 이소포론 비스우레아(isophorone bisurea, IU) 기능기가 결합된 PDMS(PDMS-IU) 자가치유 고분자(Self-healing polymer, SHP) 기반의 형상변형 기판층(~100 μm)으로 구성된다. 신축성 다중채널 미세전극소자는 구불구불한(serpentine) 배선 구조를 통해 기계적으로 늘어나는 변형 특성을 겸비한 박막 전자소자 형태로 구현됐다. 박막 전극은 전사 프린팅(transfer printing) 기법을 통해 형상변형 기판층에 통합되며, 다중채널 전극이 배치된 전면에 접착 하이드로젤 수용액의 코팅 및 건조 과정을 거쳐 이번 연구의 전자패치가 완성됐다.
설치류(rat) 소동물을 이용한 기술 시연과 동작 검증을 위해, 집속초음파 신경 자극과 대뇌피질전도 기술이 결합된 휴대용 양방향 뇌 인터페이스 시스템이 구축됐다. 대뇌피질에 접착해 두개 내 이식된 형상변형 대뇌피질접착 전자패치와 깨어있는 동물이 휴대해 자유롭게 움직일 수 있는 수준으로 소형∙경량화된 압전소재(PZT) 기반의 초음파 트랜스듀서 단일채널 소자는 맞춤 설계된 헤드 스테이지 장치의 형태로 머리 위에 장착되도록 구현됐다. 발작성 신경 활동의 강도를 고려해 초음파 자극 선량의 실시간 재조정이 가능한 맞춤형 뇌전증 제어시스템은, 형상변형 대뇌피질접착 전자패치와 경두개 집속초음파 변환기로 구성된 하드웨어 장치와 맞춤 설계된 폐-루프 동작 프로그램을 통합해 휴대용 컴퓨터로 제어되도록 구축됐다.
[연구내용 추가설명]
개발된 형상변형 대뇌피질접착 신축성 패치 소재는 생체조직에 부착 후 인장 시험한 결과, 비교군 소재 대비 높은 인장 범위(~600 %)에서도 변형 응력이 매우 낮은 수준을 유지하는 소성 변형 특성과 조직 부착 상태를 견고하게 유지하는 신축 저항성 접착 성능을 겸비했다. 또한, 패치가 굴곡진 대뇌피질 곡면을 따라 자발적인 형상 성형을 통해 1시간 이내에 이격 없이 균일하게 밀착됐다.
마취된 소동물을 대상으로 경두개 집속초음파 자극 환경에서 대뇌피질전도 계측 실험을 수행한 결과, 형상변형 특성이나 조직접착 특성이 없는 다른 신축성 소재와 결합된 대뇌피질전도 소자 플랫폼과 비교해 안정적인 베이스라인 뇌파 모니터링 성능을 보유했고, 초음파 신경 자극으로 유도된 신경 활동 반응을 최소화된 잡음으로 고품질 계측 가능한 유일한 플랫폼임을 확인했다. 신호품질의 기준 척도로 생체-전자 접촉 계면의 기본적인 공간적 안정성을 나타내는 60Hz 베이스라인 잡음과 초음파 자극 에너지의 설정된 주파수 성분(pulse repetition frequency, PRF)이 계측 신호에 간섭하는 형태의 전기적 오염 신호에 대한 파워 스펙트럼 밀도가 평가됐으며, 여러 마리의 동물 개체에서 얻은 누적 데이터의 평균을 통계적으로 비교 분석함으로써 정량 검증했다.
이번 연구의 폐-루프 뇌전증 제어시스템은 발작 선행 HFO 신호의 포착을 기폭(trigger)으로 본격적인 증상 발현 전에 선제적인 치료 자극을 수행하도록 설계됐다. 또한, 최초로 자극하는 기준 프로토콜로는 뇌 심부 전기자극술 등에서 시도된 40Hz 주파수 기반의 신경 자극 매개변수 설정을 집속초음파에 처음으로 도입했다. 연속적인 초음파 자극 인가 환경에서 무손실 뇌파 피드백을 이용한 폐-루프 자극 설정 기능의 예시로서, 초음파 매개변수 중 공간-피크 시간-평균 강도(spatial-peak temporal-averaged intensity, Ispta) 또는 공간-피크 펄스-평균 강도(spatial-peak pulse-averaged intensity, Isppa)를 자동으로 변조할 수 있는 프로그램을 적용했다. 결과적으로, 뇌전증이 유발된 소동물 모델에 무작위로 발생하는 발작 사례에 대한 정확한 증상 예측과 초음파 동작 제어, 고품질 뇌파 피드백, 초음파 자극 프로토콜 변조 등의 기능을 수행해 폐-루프 발작 제어를 성공적으로 구현했다.
[성과 차별점]
대뇌피질 조직을 대상으로 곡면 밀착 및 표면 접착하는 기능을 탑재한 뇌 인터페이스 전자소자는 이번 연구에서 최초로 보고한 것으로, 지금까지 없었던 새로운 기술 개념과 플랫폼을 제안했다는 측면에서 신규성, 원천성, 독창성을 가진다. 또한, 이를 통해 기존 기술이 보유하지 못한 성능을 높은 수준으로 달성하고 새로운 기술 응용을 최초로 실증했다는 측면에서 혁신성을 가진다. [기대효과 및 향후 연구계획]
이번 연구의 초음파 신경 자극과 결합된 무손실 대뇌피질전도 기술은 난치성 뇌 신경질환의 진단과 치료뿐만 아니라, 퇴행성 질환에 의해 저하된 인지 기능을 재활하거나 뇌 손상으로 소실된 신경 기능을 재생하는 뇌기능증강 신경제어기술, 사지 결손 환자들을 위한 감각재현형 폐-루프 신경보철기술 등에 응용 가능할 것으로 기대된다. 이를 기반으로, 대뇌와의 결합을 위한 소재 기능성을 더욱 강화하고 다중채널 미세전극소자를 대면적화·고밀도화하는 방향으로 고도화해 특정 생체활동의 결과로 발생하거나 특정 신경 자극 조건에 반응하는 전기적 대뇌피질 활동을 높은 시공간 분해능으로 이미징할 수 있는 첨단 뇌 지도 기술로 발전시킬 계획이다.
[그림 1] 형상변형 대뇌피질접착 신축성 전자패치 개요 및 견고한 뇌 부착력 [사진=기초과학연구원]
형상변형 대뇌피질접착 신축성 전자패치는 조직에 접착 가능한 하이드로젤, 금/티타늄 금속 전극 및 배선, 신축성 형상변형 기판으로 구성된다. 이는 설치류와 소 대뇌피질에 도움 없이 쉽고 간편하게 부착되며 매우 견고하게 밀착된다.
[그림 2] 신축성 전자패치의 형상변형 및 대뇌피질접착 원리 [사진=기초과학연구원]
인체 내 습윤한 환경에서 하이드로젤의 젤화 특성에 의해 카테콜 기능기가 활성화돼 대뇌피질에 즉각 접착하기 시작한다. 동시에 신축성 형상변형 고분자는 대뇌피질의 굴곡에 맞추어 자발적으로 변형하며 빈틈없이 밀착된다. 대뇌피질에 견고히 부착되고 나면 형상변형 고분자 내부의 응력은 조기에 모두 해소돼, 뇌 조직에 물리적 압박 없이 장기간 안전하게 사용할 수 있다.
[그림 3] 연구진이 개발한 신축성 전자패치의 대뇌 곡면 밀착 및 표면 부착 기능 평가를 위한 생체 외 비교 실험결과 [사진=기초과학연구원]
(왼쪽 위) 생체조직에 부착된 신축성 패치 소재의 표면 접착 강도
(왼쪽 가운데 위) 형상변형 고분자의 온도 상승에 따른 강성(모듈러스) 변화량
(오른쪽 가운데 위) 형상변형 고분자의 신축 변형에 따른 변형 응력 추이
(오른쪽 위) 조직에 부착된 신축성 패치의 신축 변형에 따른 변형 응력 추이
(왼쪽 아래) 소뇌 조직에 적용된 신축성 패치 및 비교군 소재의 시간 경과에 따른 접촉면 형성 기능 시험 이미지.
(오른쪽 아래) 소뇌 조직에 부착된 신축성 패치 및 비교군 소재의 신축 변형에 따른 조직 부착 성능 실험 이미지.
[그림 4] 연구진이 개발한 전자패치의 초음파 잡음 저항성 뇌파 계측 성능 평가를 위한 생체 내 비교 실험결과 [사진=기초과학연구원]
개발된 전자패치와 비교군 대뇌피질 전도 전극 소자(1. 상용 탄성 소재, 2. 접착 하이드로젤이 없는 신축성 형상변형 기판 소재, 3. 접착력이 없는 하이드로젤과 신축성 형상변형 기판이 함께 사용된 소재) 간의 쥐(rat) 대뇌 접촉면 사진이다. 마취된 쥐에 경두개 집속초음파로 신경 자극을 가해 대뇌피질전도를 모니터링한 결과, 비교군에 비해 새로운 전자패치는 초음파 잡음 없이 고품질의 뇌 신경 활동 반응 결과를 보였다.
[그림 5] 전자패치-초음파 전자약의 뇌전증 제어 구현 [사진=기초과학연구원]
전자약 시스템은 형상변형 대뇌피질접착 신축성 전자패치와 소형 경두개 집속초음파 변환기로 구성된다. 먼저, 쥐의 머리에 전자패치를 부착하고 소형 경두개 집속초음파 변환기를 이식해, 무손실 대뇌피질전도 피드백 폐-루프 발작 제어가 가능하도록 전자약 시스템을 구성했다. 그리고 뇌전증을 유발한 쥐를 대상으로 16채널 전자패치를 이용해 대뇌피질전도를 실시간으로 모니터링했다. 고품질 뇌파 측정은 집속초음파 전자약의 3단계 강도 변조 중에도 안정적으로 가능했으며, 폐-루프 뇌전증 제어를 성공적으로 달성했다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(기초과학연구원) 등록 2024.09.19