[논문으로 배우는 면역학] Treg vs. 자가면역
소개할 논문
Smith-specific regulatory T cells halt the progression of lupus nephritis (PMID: 38321013) 논문링크
면역반응은 본래 우리 몸에 침투한 병원균을 물리치기 위한 것이지만, 때때로 우리 몸을 공격하는 자가면역질환을 일으키기도 합니다. 이번에 소개할 논문은 자가면역질환을 치료하기 위한 Treg cell therapy의 한 방법을 연구한 논문이며, 2024년 2월 6일에 Nature Communications에 공개되었습니다.
Eggenhuizen, Peter J., et al. "Smith-specific regulatory T cells halt the progression of lupus nephritis." Nature Communications 15.1 (2024): 899.
개인적으로 저는 자가면역 분야에서 Treg cell therapy를 연구하기 때문에 이번 논문을 소개하면서 논문의 내용뿐 아니라 하고 싶은 이야기가 참 많습니다만, 모든 얘기를 다 할 수는 없으니, 약간의 관련 지식들을 소개하면서 논문의 내용을 소개하도록 하겠습니다.
<배경지식 소개: Treg cell>
우선 Treg cell에 대한 소개부터 시작하겠습니다. Regulatory T cell (Treg cell)은 우리 몸에 없어서는 안 되는 아주 중요한 세포입니다. 비록 흉선에서 Negative selection 과정을 통해 자가항원에 반응하는 T cell들이 제거되지만, 이 과정이 결코 완벽하지 않습니다. 불가피하게 살아남은 Autoreactive T cell들을 우리 몸에서 억제하는 여러 매커니즘 중 하나가 Treg cell에 의해 가능해집니다. 또한 장에 있는 면역세포들은 끊임없이 외부 항원에 노출이 되고 있는데, 면역세포들이 불필요한 염증반응을 일으키지 않도록 억제하는 역할도 Treg cell이 담당합니다. 2003년에 Alexander Rudensky 연구팀과 Shimon Sakaguchi 연구팀이 Foxp3라는 전사조절인자 (Transcription factor, TF)가 Treg cell을 결정짓는 핵심적인 TF라는 것을 밝힌 후, 지난 20년 동안 수많은 연구를 통해 Treg cell에 이해가 매우 깊어졌습니다.
Treg cell은 그 유래에 따라 크게 두 종류로 구분을 짓습니다. 사람마다 사용하는 용어는 조금씩 다르지만 대체로 다음과 같이 Treg cell을 분류합니다. 먼저 흉선에서 T cell이 만들어지는 과정에서 자가항원에 반응하는 T cell 중에서 Negative selection에 의해 제거되지 않은 세포가 Treg cell이 될 수 있고, 이렇게 흉선 (Thymus)에서 발생하는 Treg cell은 Thymic Treg (tTreg) cell이라고 보통 부릅니다. 어떤 사람들은 T cell 발달 과정에서 발생한 Treg이라는 의미에서 Natural Treg (nTreg) cell이라고 부르기도 합니다. 이와 반대로 Naïve CD4+ T cell이 말초 (Periphery)에서 Treg cell로 분화되기도 합니다. 이러한 Treg cell은 말초에서 만들어졌기 때문에 Peripheral Treg (pTreg) cell이라고 부릅니다. 어떤 사람들은 나중에 분화/유도되었다는 관점에서 이런 Treg cell을 Induced Treg (iTreg) cell로 부르기도 합니다. 하지만 또 어떤 사람들은 In vitro에서 분화시킨 Treg cell을 Induced Treg (iTreg) cell로 부르기도 합니다. 사람마다 조금씩 명칭은 다를 수 있지만, Treg cell이 흉선에서 유래하기도 하고 말초에서 나중에 분화되어 생기기도 한다는 사실에는 이견이 없습니다. 특히나 장에는 Treg cell이 매우 많이 만들어지고 존재합니다. 이 글에서 다루지는 않겠지만, Treg cell은 매우 다양한 기전을 통해 면역반응을 직간접적으로 억제할 수 있습니다.
수많은 자가면역질환들이 생기는 원인에 대해서는 여전히 많은 것을 알지 못하고 다양한 원인들이 존재하겠지만, Treg cell의 기능에 문제가 생기면 자가면역질환이 발생할 수 있고, 자가면역질환의 경우 Treg cell이 본래의 역할을 하지 못하고 오히려 염증을 유발하도록 변하는 경우들이 있습니다. 따라서 Treg cell 기능을 강화시켜 줌으로써 자가면역질환에서의 염증반응을 억제시켜 주려는 다양한 시도들이 있습니다. 그중에서 환자의 몸에서 혹은 건강한 다른 사람의 몸에서 얻어낸 Treg cell을 키운 후 환자에게 투여해서 자가면역질환을 치료하려는 세포치료법 (Cell therapy)을 일반적으로 Treg cell therapy라고 부릅니다. 그리고 다양한 종류의 유전자변형을 통해 Treg cell의 기능을 좋게 하기 위한 시도들도 있습니다. Treg cell therapy에 대해 더 자세히 알고 싶으신 분들은 다음의 논문을 참고하시면 좋을 거 같습니다 (PMID: 37153574).
<배경지식: Lupus>
루프스(Lupus)라고 부르는 질병은 일반적으로 전신에서 염증이 발생하는 Systemic lupus erythematous (SLE)를 의미합니다. SLE 환자에게서는 DNA와 염색체를 구성하는 물질에 반응하는 자가항체 (anti-nuclear antibody, ANA)가 존재하며, ANA로 인해 전신에서 염증반응이 일어나는 것이 SLE입니다. 우리 몸에서는 세포사멸과정을 통해 깨끗하게 세포가 죽기도 하지만, 불가피하게 괴사 등을 통해 죽은 세포에서 DNA가 흘러나오기도 합니다. 또한 Neutrophil의 경우 Neutrophil extracellular trap (NET)이라고 불리는 물질을 만들어서 병원균에 저항하는데, NET에는 DNA가 존재합니다. 이렇게 우리 몸 안에서는 다양한 이유로 면역세포가 DNA에 노출되게 되며, 이런 과정 속에서 ANA가 일정 수준 이상으로 생겨 염증반응을 유도하면 SLE가 발병하게 됩니다.
SLE 환자에게서는 염증으로 인해 열이 나기도 하고, 피부가 붉게 되기도 하고, 관절 부위에서 염증이 발생하여 관절 부위가 붓고 통증이 생기기도 합니다. 그리고 많은 SLE 환자의 경우 신장에서 염증이(Nephritis)가 발생하고, 이렇게 발생하는 신장염을 루프스 신염 (Lupus nephritis)이라고 부릅니다.
SLE 환자에게서 생기는 자가항체 중에는 앞서 설명한 ANA가 있지만, Anti-Smith antibody라고 하는 항체들도 존재합니다. Smith (Sm) antigen이라고 하는 항원들은 라이보좀(Ribosome)과 RNA와 관련된 항원들이며, 이러한 항원들에 반응하는 항체가 Sm antibody입니다.
<논문 소개>
이번에 소개하는 논문에서는 Lupus nephritis 치료를 위한 Treg cell therapy를 개발하였습니다. 물론 그 과정은 결코 쉽지 않지만, 논문의 핵심 내용은 명료해서 이해하기 쉽습니다. 논문에서는 1) Lupus nephritis의 자가항원인 Smith antigen을 인식하는 TCR을 찾아내고, 2) 해당 TCR을 발현하는 Treg cell (Sm-TCR Treg cell)을 만들어 3) Lupus nephritis 치료에 적용하였습니다. Smith antigen을 인식하는 TCR (Sm-TCR)을 Treg cell이 발현할 때의 이점은 무엇일까요?
Treg cell이 효과적으로 염증을 억제하기 위해서는 염증이 일어나는 장소에서 Treg cell의 활성화가 일어나야 합니다. 또한 세포 활성화가 일어나야 Treg cell이 몸 안에서 증식할 수 있습니다. 결국 Treg cell이 어떤 신호에 의해 활성화가 되도록 하는 것이 중요한데, 해당 논문에서는 자가항원을 인식할 때 Treg cell이 활성화되도록 한 것입니다. 더 정확하게 말하자면, 자가항원인 Smith antigen을 제시하는 항원제시세포 (Antigen presenting cell, APC: Dendritic cell, macrophage, B cell)에 의해 MHCII 의존적으로 TCR-Treg cell이 활성화되는 것이고, 이렇게 활성화된 TCR-Treg cell은 Smith antigen을 제시하는 APC를 억제하고 그 근처에서의 염증반응을 억제할 수 있게 됩니다 (그림 1). 저자들은 이렇게 만든 Sm-TCR Treg을 활용해 Lupus nephritis에 대한 치료 효과를 보여줍니다.
그림 1. Sm-TCR Treg cell의 작동 원리
Dendritic cell이나 B cell의 MHCII를 통해 제시된 Sm peptide를 인식하는 Sm-TCR Treg cell은 활성화되고, Dendritic cell과 B cell을 억제할 뿐 아니라 이들을 통해 활성화되는 다른 염증성 T cell도 억제하게 된다.
또한 B cell 억제를 통해 Smith antigen에 대한 자가 항체의 생성도 억제할 수 있다. 논문의 Figure 1 참조.
<해당 연구의 중요성과 의미>
첫 번째 글에서 소개한 CAR-T cell therapy에 대한 연구와 실제적인 수요가 점점 늘어남에 따라 많은 제약회사들이 점점 Cell therapy에 많은 투자를 하고 있습니다. 이러한 흐름 속에서 또 다른 종류의 Cell therapy인 Treg cell therapy도 많은 제약회사들이 관심을 가지고 개발하려고 하는 치료법 중 하나입니다. 2023년 3월 28일에는 미국의 제약회사인 Regeneron과 Sonoma Biotherapuetics가 Treg cell therapy에 대한 공동 연구 개발 제휴를 체결했고, Regeneron은 Sonoma Biotherapuetics에 1억 2천만 달러 (계약금 7천5백만 달러 + 마일스톤 지급금 4천5백만 달러)를 지급하기로 했습니다. 그리고 같은 해 6월 9일에는 AstraZeneca와 Quell Therapeutics가 Treg cell therapy에 대한 공동 연구 개발 제휴를 체결한 것을 발표했고, 그 규모는 20억 8천5백만 달러 (계약금 8천5백만 달러 + 마일스톤 지급금 20억)입니다. 이렇게 큰 제약회사들이 Treg cell therapy에 상당한 돈을 쓴다는 것 자체가 해당 분야에 대한 제약업계의 관심이 크다는 것을 보여줍니다.
이번 논문에서 다룬 Treg cell therapy를 조금 더 구체적으로 분류를 하자면 CAR-Treg cell therapy와 TCR-Treg cell therapy로 나눌 수 있습니다. CAR-Treg cell therapy는 Chimeric antigen receptor (CAR)를 발현시킴으로 특정 항원에 의해 Treg cell이 활성화되고 증식하도록 하는 개념입니다. 예를 들자면 Sangamo Therapeutics라는 회사에서 개발 중인 IL23R (IL-23 수용체)을 인식하는 IL23R CAR-Treg cell therapy가 있습니다. Inflammatory bowel disease (IBD) 환자의 장에 존재하는 염증성 Th17 cell이 IL23R을 발현하기 때문에, IL23R CAR-Treg cell이 장에서 IL23R+ Th17 cell을 만나 증식하고 장에서의 염증을 억제한다는 것이 해당 치료법의 기전입니다. 이와 비슷하지만 조금은 다른 것이 TCR-Treg cell therapy입니다. TCR-Treg cell therapy는 논문에서 나온 것처럼 항원제시세포 (Antigen presenting cell, APC)의 MHCII를 통해 제시된 특정 항원을 인식하는 TCR을 발현시킨 Treg cell입니다.
CAR와 TCR은 비슷하면서도 다르고, 각각의 접근방식에는 각자의 장단점이 있습니다. CAR-Treg cell은 세포 표면에 존재하는 항원에 강한 친화력 (Affinity)를 가지고 반응합니다. 따라서 특정 조직에서 높게 발현되는 세포 표면 항원이 있다면, CAR를 발현시켜 해당 위치에서 CAR-Treg cell이 활성화되고 증식하도록 할 수 있습니다. CAR는 비록 항원에 대한 Affinity는 강하지만, 세포를 활성화시키는 신호의 강도 (Antigen sensitivity)는 TCR에 비하면 약한 편입니다. 이를 해결하기 위해 TCR이 MHC의 도움 없이 항원을 인식하도록 하는 HIT, STAR, TruC 등의 방법들이 대안으로 제시되고 있습니다 (PMID: 38090558). 비록 CAR는 세포 표면에 있는 항원을 잘 인식할 수 있지만, 세포 표면에 존재하는 항원이 아니라면 반응할 수 없다는 것이 단점이 될 수도 있습니다.
반면 TCR은 MHC의 도움을 통해 세포 표면뿐 아니라 내부에 존재하는 다양한 항원을 (정확히는 Peptide를) 인식할 수 있습니다. 하지만 특정 Peptide를 인식하기 위해서는 반드시 MHC의 도움이 필요합니다. 따라서 TCR-Treg cell이 직접적으로 인식하게 되는 세포는 APC로 제한이 됩니다. 하지만 이 부분이 장점이 될 수도 있습니다. 왜냐하면 특정항원을 제시하는 항원제시세포 (Antigen presenting cell, APC)를 인식해서 APC를 억제할 수 있다는 점 때문입니다. 이런 원리를 통해 해당 논문에서는 TCR-Treg cell이 Smith antigen을 제시하는 Dendritic cell과 B cell을 억제하도록 한 것입니다.
각 방법의 장단점에 대한 이해를 토대로 특정 자가면역질환 치료에 적합한 방법을 찾아야 할 것입니다. 위에서 예를 든 IL23R CAR-Treg cell의 경우 IL23R+ 세포가 있는 곳에서 CAR-Treg cell이 활성화되고 증식하게 될 것입니다. 따라서 CAR를 사용하는 주된 목적이 특정 위치에서 CAR-Treg cell이 활동하도록 하는 (Tissue homing / Trafficking) 것입니다. 반면 TCR-Treg cell의 경우 자가항원이 알려진 자가면역질환 치료에 사용될 수 있습니다.
<Treg cell therapy 해결 과제>
Treg cell therapy가 실제로 자가면역질환 치료에 적용되기 위해서는 해결해야 할 숙제들이 몇 가지 있습니다. 첫 번째가 염증이 발생하는 특정 조직에서 혹은 염증의 원인이 되는 특정 항원에 대해서 Treg cell이 활성화되고 작동되도록 하는 것입니다. 이를 해결하기 위해 이번에 소개한 논문과 위에서 설명한 항원특이적 TCR 혹은 CAR를 사용하는 연구들이 진행되고 있습니다.
두 번째는 Treg cell의 안정성 (Stability)입니다. 안타깝게도 Treg cell이 염증환경에 지속적으로 노출이 되면 본래 가지고 있던 Treg cell의 성질을 잃어버리고 오히려 염증을 유발하는 세포로 변하게 됩니다 (Conversion). 일반적으로 Treg cell의 Stability를 확인하는 방법으로는 Foxp3의 발현정도를 확인하고 Foxp3 유전자좌 (Locus)에 있는 TSDR (Treg-specific demethylated region)이라고 불리는 특정 서열들의 Methylation 상태를 확인하는 것입니다. Treg cell이 본래의 성질을 잃어버리고 염증성 세포로 변하게 되는 과정에서 TSDR의 Methylation 정도가 증가하게 되고 Foxp3 발현이 낮아지게 됩니다. 이러한 특징들을 이번에 소개한 논문에서도 확인했습니다. Treg cell이 염증환경에서도 염증을 억제하는 역할을 지속할 수 있도록 Foxp3을 과발현 시키거나 Conversion에 관여하는 유전자를 억제시키는 방안들이 연구되고 있습니다.
이외에도 다양한 측면에서 Treg cell의 품질을 좋게 하기 위한 시도들이 진행 중이지만, 먼저 소개한 두 개의 문제가 가장 시급히 해결할 문제입니다. 이런 부분들을 해결해서 Treg cell therapy가 자가면역질환 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 날이 빨리 오기를 기대해 봅니다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(박은총) 등록일2024.04.18