[논문으로 배우는 면역학] IL-21 NK cell & 면역항암치료
| 소개할 논문 제목 Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD (PMID: 39137729) 논문링크 |
면역항암치료를 위해 다양한 모달리티들이 개발되고 있고, 이전의 글들을 통해 그런 것들 중에 T cell engager (TCE), Immune checkpoint inhibitor, CAR-T cell 등을 소개했습니다. 그리고 면역항암치료를 위한 Cell therapy의 한 부분을 차지하는 세포가 NK cell입니다. 이번 글에서 소개할 논문은 NK cell을 이용한 면역항암치료에 있어서 IL-21 신호, 정확히는 자가분비 (Autocrine) IL-21 수용체 활성화가 갖는 중요성을 실험적으로 보여준 논문이며, Cancer Cell 저널에 2024년 8월 12일에 발표되었습니다.
Shanley, Mayra, et al. "Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD." Cancer Cell 42.8 (2024): 1450-1466.
<배경지식 소개 1: NK cell-면역항암치료>
자연살해세포로 번역되는 Natural killer (NK) cell은 선천 면역계에 해당하는 세포로, 우리 몸에서 발생하는 암세포를 인식하고 죽일 수 있습니다. T cell이나 B cell 같은 경우 특정 항원을 인식할 수 있는 수용체가 있는 것과 달리 NK cell은 특정한 항원을 인식하지 않고 NK cell을 활성화시킬 수 있는 물질을 발현하는 세포 혹은 MHC-I 발현이 줄어든 세포처럼 문제가 있는 세포들이나 스트레스를 받은 세포들을 찾아내 Perforin/granzyme을 통해 죽일 수 있습니다. 최근에는 CAR-T cell therapy처럼 특정 항원에 의해 NK cell이 활성화되도록 하는 CAR-NK cell therapy에 대한 연구도 진행되고 있습니다.
NK cell을 활용한 면역항암치료의 장점 중 하나는 사이토카인 방출 증후군(Cytokine release syndrome, CRS)의 위험성이 T cell을 이용한 면역항암치료에 비해 낮다는 것입니다. T cell을 이용하는 CAR-T나 TCE 같은 모달리티는 T cell 활성화의 결과로 IL-6, IL-1beta, TNF-alpha 등의 염증성 사이토카인이 과도하게 만들어지는 CRS의 위험성이 높은 것이 대표적인 부작용이지만, NK cell은 활성화되어도 상대적으로 적은 염증성 사이토카인의 분비를 일으킵니다.
NK cell therapy의 또 다른 장점은 이식편대숙주병(Graft-versus-host disease, GVHD)의 위험성이 CAR-T cell therapy에 비해 낮다는 것입니다. 타인의 세포를 활용하는 Allogeneic CAR-T cell therapy의 경우 이식된 T cell이 수여자의 MHC를 인식해 활성화되어 GVHD를 유발할 수 있지만, NK cell은 MHC 차이로 인해 활성화되지 않기 때문에 GVHD의 위험이 낮으며, 이러한 이점은 곧 규격화된(Off-the-shelf) 제품 생산 가능성을 높여줍니다.
그러나 NK cell therapy의 가장 큰 도전 과제는 대량 배양에 있습니다. 면역 세포들 중에서 T cell처럼 분리와 배양이 쉬운 세포는 별로 없습니다. T cell은 환자에게서 얻을 수 있는 양도 많고, In vitro 배양을 하기에도 아주 쉽습니다. 반면에 NK cell은 In vitro에서 배양하기가 까다롭습니다. NK cell의 수를 T cell처럼 폭발적으로 늘리기도 어렵고, 증식 자체가 제한적이며, 대량 배양 과정 중에 NK cell의 활성과 기능을 유지하는데도 어려움이 있습니다. 또한 체내에서 생존하는 시간이 T cell에 비해 짧기 때문에 충분한 항암효과를 기대하기 위해서 반복적인 주입이 필요할 수도 있습니다. 비록 NK cell을 활용한 항암치료는 높은 잠재력을 가지고 있지만, NK cell 치료법을 상용화하기 위해서는 이러한 도전 과제들에 대한 계속적인 연구와 해결이 필수적입니다.
<배경지식 소개 2: 교모세포종(Glioblastoma)>
교모세포종으로 번역되는 Glioblastoma는 이름만 들어서는 어떤 암인지 쉽게 알기 어렵습니다. Glioblastoma는 뇌에 발생하는 뇌종양이며, 예후가 좋지 않은 암입니다. 현재로서는 수술적인 치료법과 이후의 방산선 요법 및 화학 요법 등의 치료 방법들이 있지만, 생존율을 조금 올려주는 정도에 그칠 뿐 실제적인 치료는 매우 어렵습니다.
논문에서 소개하는 NK cell의 경우 Glioblastoma의 발생 및 재발에 크게 기여하는 교모세포종 줄기 세포(Glioblastoma stem cells, GSCs)를 인식하고 죽일 수 있는 기능이 있기 때문에 NK cell을 이용한 GSCs 제거는 Glioblastoma를 치료할 수 있는 면역항암치료로 주목을 받고 있습니다.
<논문 소개>
Glioblastoma를 치료하기 위한 방법으로 NK cell을 이용하는 Cell therapy에 대한 연구들이 지속적으로 이루어지고 있으며, 일부 연구자들은 NK cell이 IL-15를 발현하도록 하는 방법을 통해 NK cell의 기능을 증진시키는 연구를 하기도 했습니다. 논문의 저자들은 IL-21을 발현하도록 엔지니어링 한 NK cell (IL-21 NK cell)을 만들었고, 이를 IL-15를 발현하는 NK cell (IL-15 NK cell)과 비교하는 연구를 수행했습니다 (IL-15와 IL-21 모두 NK cell의 증식을 촉진하는 사이토카인입니다).
논문에서 사용된 NK cell이 발현하는 IL-15와 IL-21의 목적은 다른 세포에 영향을 주기 위한 것이 아니라 자가분비를 통해 스스로에게 영향을 주는 것입니다. 이를 통해 NK cell의 세포독성을 증진시키는 것이 논문의 주된 내용입니다 (그림 1).
IL-21을 발현하도록 엔지니어링 된 NK cell은 IL-21 자가분비를 통해 스스로 IL-21 수용체를 통한 신호를 활성화시키며, CEBPD 전사조절인자를 통한 유전자들의 발현은 세포독성을 높인다.
비록 In vitro에서 IL-15 NK cell과 IL-21 NK cell 모두 GSCs에 대한 세포 독성을 보여주지만(논문의 Figure 1), 여러 차례 반복적으로 GSCs에 노출될 경우 IL-15 NK cell은 점차 세포독성을 잃어버리며 IL-21 NK cell은 지속적인 세포독성을 유지하는 것을 볼 수 있습니다(논문의 Figure 2). 또한 흥미롭게도 Co-culture를 하기 전 48 시간 동안 일반 NK cell에 IL-21 자극을 주더라도 지속적으로 효과적으로 암의 성장을 억제하지 못하며 (논문의 Figure S1F), 이러한 사실을 통해 NK cell이 지속적인 IL-21 발현을 하도록 엔지니어링 하는 것이 중요하다는 것을 알 수 있습니다.
In vivo 모델을 통해서 확인한 항암효과도 IL-21 NK cell이 IL-15 NK cell보다 뛰어났습니다. 저자들이 강조하는 또 다른 점은 IL-15 NK cell에 의한 신경독성(Neurotoxicity)입니다. 정맥주사가 아닌 암이 있는 위치에 IL-15 NK cell을 직접 주입한 경우에만 발생한 신경독성 현상을 통해 볼 때 뇌의 국소적인 미세환경에서 IL-15가 염증반응을 통해 신경독성을 유발할 수 있다는 해석을 할 수 있습니다. 반면 IL-21 NK cell은 이러한 신경독성을 유발하지 않았다는 점에서 IL-15 NK cell에 비해 안전한 선택지가 될 수 있습니다.
저자들은 전사체와 후성유전체에 대한 실험을 토대로 IL-21 NK cell과 IL-15 NK cell이 갖는 차이점들을 분석했으며, IL-21 NK cell이 보여주는 고유한 성질들은 상당 부분이 CEBPD 전사조절인자에 의해 조절된다는 사실도 입증했습니다.
<해당 연구의 중요성과 의미>
앞서 설명한 바와 같이 NK cell을 활용한 cell therapy는 면역항암치료법으로 많은 관심을 받고 있습니다. 이전의 연구자들은 IL-15를 발현하는 NK cell을 엔지니어링 함으로써 NK cell이 체내에서도 지속적으로 증식하고 세포독성을 유지할 수 있도록 하는 연구를 수행했습니다. 그러나 IL-15 NK cell이 Glioblastoma 치료에 효과적일지와 안정성에 대한 이해는 부족했습니다.
이번에 소개한 논문은 IL-15 NK cell과 IL-21 NK cell을 비교함으로써 IL-21에 대한 지속적인 자기분비 노출이 IL-15에 노출되는 경우보다 더 훌륭한 면역항암효능을 갖는 NK cell을 만든다는 사실을 보여주었습니다. 또한 IL-15 NK cell이 신경독성을 유발할 수 있음을 보여줌으로써 IL-15 NK cell의 안전성에 대한 문제 가능성을 제기하기도 했습니다. 게다가 저자들은 IL-21 신호가 어떻게 NK cell로 하여금 더 지속적인 세포독성을 갖도록 하는지에 대한 기전적인 연구를 수행하였고, 이 과정에서 CEBPD 전사조절인자가 중요하다는 사실을 밝힘으로써 NK cell의 세포독성 및 활성화에 대한 이해를 확장시켰습니다.
제약업계에서는 다양한 모달리티를 개발하고 있으며, 이번에 소개한 NK cell therapy도 이러한 시도들 중에 하나입니다. NK cell therapy와 T cell을 활용하는 CAR-T cell therapy는 각각이 갖는 장단점이 있습니다. 비록 아직 어떤 치료방법이 더 우수하다는 결론이 나지는 않았지만, 환자의 상황이나 암의 종류 등 다양한 요인에 따라 적절한 치료법이 개발되어야 할 것은 분명하며, 그런 관점에서 볼 때 NK cell therapy에 대한 연구에 결코 소홀할 수 없습니다.
지속적인 IL-21 자가 분비를 통해 NK cell의 세포독성이 증진될 수 있다는 논문의 내용은 NK cell을 통한 면역항암효과를 높일 수 있는 새로운 방법이 될 수 있다는 점에서 큰 의미를 갖습니다. 그러나 논문에서 연구한 IL-21을 지속적으로 발현하는 NK cell이 실제로 사용되려면 NK cell이 분비하는 IL-21의 양이 어느 정도가 되어야 안전하면서 동시에 NK cell의 세포독성을 높이기에 적절한지에 대한 안정성 및 효능 연구가 지속적으로 필요합니다. 또한 IL-21 자가 분비가 CAR-NK cell therapy에도 효과적으로 응용될 수 있을지에 대한 연구도 의미가 있을 것으로 보입니다.
이번 글을 통해 NK cell을 이용한 면역항암치료에 대한 관심과 이해가 올라갈 수 있기를 바라봅니다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(박은총) 등록 2024.08.22