[논문으로 배우는 면역학] Allogeneic CAR-T therapy & Autoimmunity
| 소개할 논문 제목 Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis (PMID: 39013470) 논문링크 |
계속해서 유사하지만 조금씩 다른 논문들을 소개하고 있습니다. 첫 번째 글에서 암을 치료하기 위한 CAR-T cell과 함께 T cell engager (TCE)를 소개했고, 일곱 번째 글에서는 CAR-T cell을 이용한 호산구 제거를 통해 천식을 치료하는 논문을 소개했고, 여덟 번째 글에서는 TCE를 통한 B cell 제거를 통해 류마티스 관절염을 치료하는 논문을 소개했습니다. 이번 글에서는 또다시 CAR-T cell을 다룹니다만, CAR-T cell을 통해 암이 아닌 자가면역질환을 치료하는 내용이며, 환자 몸에서 얻은 세포를 이용한 Cell therapy가 아니라 다른 제3의 공여자에서 얻은 Allogeneic T cell을 이용한 CAR-T therapy라는 점에서 기존의 내용들과 차이가 있습니다. 이번에 소개할 논문은 CAR-T cell을 이용해 자가면역질환인 근염 (Myositis)과 전신경화증 (Systemic sclerosis) 환자를 치료할 수 있다는 내용의 논문으로 2024년 7월 15일 Cell에 게재된 따끈따끈한 논문입니다.
Wang, Xiaobing, et al. "Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis." Cell (2024).
<배경지식 소개 1: 자가면역 질환 치료를 위한 CAR-T cell>
CAR-T cell이 무엇인가에 대해서는 이전 글들에서 소개한 바가 있기에 개념에 대한 자세한 설명은 생략하겠습니다. 간단히 말해 Chimeric antigen receptor (CAR)를 발현하는 T cell이 CAR를 통해 특정 세포를 인식하고 그 세포를 죽이는 것이 CAR-T cell therapy입니다. 본래 암세포를 죽이기 위해 개발되었지만, 최근 자가면역질환 치료를 위해 특정 면역세포를 제거하기 위한 목적으로도 연구가 되고 있습니다.
최근 2024년 6월 3일 Nature Reviews Immunology 저널에 실린 리뷰논문에서 CAR-T cell을 이용한 자가면역질환 치료에 대한 최근 동향을 잘 설명하고 있습니다.
해당 논문의 표에서는 B cell을 타깃으로 하는 CAR-T cell을 이용해 다양한 자가면역질환 치료를 시도한 논문과 임상단계의 연구들을 자세하게 소개하고 있으니 관심이 있으신 분들은 해당 논문을 꼭 읽어보시면 좋을 것 같습니다. 해당논문링크 논문에 따르면 CAR-T cell therapy를 이용해 루프스 (Systemic lupus erythematosus), 중증근무력증 (Myasthenia gravis), 전신경화증 (Systemic sclerosis), 특발성 염증성 근염 (Idiopathic inflammatory myopathy), 루푸스 신염 (Lupus nephritis), 다발성경화증 (Multiple sclerosis), 쇼그렌 신드롬 (Sjögren’s syndrome) 등의 다양한 자가면역질환 치료를 시도하고 있음을 알 수 있고, 이러한 자가면역질환들은 공통적으로 발병 및 악화 기전에서 B cell이 큰 역할을 하고 있습니다. 따라서 B cell을 타깃으로 하는 CAR-T cell therapy는 B cell을 없앰으로써, 비록 필요한 B cell도 없어지지만, 자가항체를 만드는 나쁜 B cell을 제거하는 효과를 얻고, 이를 통해 자가면역질환이 치료되는 것을 기대하는 치료방법입니다.
<배경지식 소개 2: Allogeneic CAR-T therapy>
Cell therapy는 사용되는 세포의 유래에 따라 환자에게서 얻은 본인의 세포를 이용하는 Autologous cell therapy와 다른 건강한 공여자에게서 얻은 세포를 이용하는 Allogeneic cell therapy로 나눌 수 있습니다. 환자의 몸에서 세포를 얻는 것은 면역거부반응을 일으키지 않는다는 점에서 안전하다고 판단이 될 수 있습니다. 하지만 환자의 몸에서 개별적으로 세포를 얻어 맞춤형으로 제작해야 한다는 점에서 시간과 비용이 많이 듭니다. 또한 환자에 따라 건강한 세포를 얻지 못할 가능성도 있고 세포를 준비하는 기간 동안 환자의 상태가 악화될 수도 있습니다.
Autologous cell therapy가 갖는 단점들을 극복할 수 있는 방법으로 Allogeneic cell therapy가 고려되고 연구되고 있습니다. 다른 건강한 공여자에게서 얻은 세포를 이용해 미리 CAR-T cell을 만들어 둔다면 필요할 때 곧바로 이용할 수 있고, 한 공여자에게서 유래된 CAR-T cell은 여러 환자들에게 투여가 가능하기 때문에 시간과 비용적인 측면에서 경제적이며 양질의 동일한 제품을 많이 만들 수 있습니다. 하지만 모든 CAR-T cell을 한 명의 공여자로부터 만들 수는 없기 때문에 양질의 세포를 지속적으로 얻기 어려울 수 있으며, 공여자와 환자 간의 조직적합항원 (MHC, 사람의 경우 HLA: human leukocyte antigen) 차이로 인해 면역거부반응이 일어날 수 있습니다. 그리고 이렇게 한 번 면역거부반응이 발생하면 같은 공여자에게서 얻은 세포로 만든 CAR-T cell을 다시 사용할 수 없게 됩니다. 또한 단순히 이식된 CAR-T cell이 면역거부로 인해 없어지는 게 아니라 이식된 CAR-T cell이 환자를 공격하는 GVHD (Graft versus host disease)가 발생할 위험도 있습니다. 그렇기 때문에 Allogeneic CAR-T cell therapy에서의 핵심은 면역반응을 없애는 것입니다. 이를 위해 환자의 몸에서 적으로 인식되지 않도록 T cell에 있는 HLA를 제거하고 동시에 환자의 HLA를 인식해 환자를 공격하지 않도록 TCR을 제거하는 것이 필요합니다.
<논문 소개>
논문에서는 세 명의 자가면역질환 환자들을 대상으로 Allogeneic CD19 CAR-T cell therapy를 실시했고, 이를 통해 Allogeneic CAR-T cell therapy의 효능과 안전성을 확인했습니다. 논문에서 모집한 환자들 중 한 명은 근염 (Myositis) 환자이며, 다른 두 명은 전신경화증 (Systemic sclerosis) 환자입니다. 이런 질병이 다소 생소할 수 있습니다. Myositis는 근육에서 발생하는 염증으로 다양한 아형 (Subtypes)들이 존재하며, 논문에서 언급된 환자는 구체적으로 Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) 환자이며, Signal recognition particle (SRP)에 대한 자가항체를 갖기 때문에 SRP-IMNM으로 논문에서 소개되고 있습니다. Systemic sclerosis는 다양한 조직과 장기에서 섬유화 (Fibrosis)가 일어나는 자가면역질환이며, 논문에서는 언급된 환자 두 명은 구체적으로 Diffuse cutaneous systemic sclerosis (dcSSc) 환자들입니다.
위에서 소개한 두 자가면역질환들은 발병과정에서 B cell에 의한 자가항체 생성 및 B cell의 병리적 역할들이 중요하게 작용합니다. 따라서 저자들은 CD19 CAR-T cell을 이용해 B cell을 제거하여 환자들의 자가면역질환을 치료하는 시도를 하였습니다. B cell을 제거하기 위한 타깃으로 CD19이 사용된 것에 대한 설명은 지난 글을 참고하시면 좋을 거 같습니다. CD19을 타깃으로 B cell 제거하는 기전에 대한 글 보러 가기
하지만 논문에서 사용된 CD19 CAR-T cell은 제3의 건강한 공여자에게서 얻은 세포를 활용해 만든 Allogeneic CAR-T cell입니다. 논문의 Figure 1에서 소개하듯이, 공여자에게서 얻은 T cell에 Lentivirus를 활용해 CAR를 발현시킨 후 CRISPR/Cas9을 활용해 면역거부 및 GVHD를 일으킬 수 있는 인자들을 제거했습니다. HLA-I을 구성하는 HLA-A와 HLA-B를 제거하고 CIITA를 제거함으로써 궁극적으로 모든 HLA-II 발현을 차단했습니다. 이처럼 HLA를 없앰으로써 CAR-T cell이 환자의 몸에서 면역거부가 일어나지 않도록 하였습니다. 또한 HLA-I을 구성하는 다른 유전자들은 제거하지 않음으로써 NK cell에 의한 제거도 막았습니다 (세포 표면에 HLA 인자들이 모두 없는 경우 NK cell을 활성화시켜 NK cell에 의해 죽게 됩니다). 동시에 TRAC를 제거하여 T cell receptor를 없앴고, 이를 통해 GVHD가 일어나지 않도록 하였습니다. 이에 추가적으로 세포활성을 억제시키는 PD-1을 없앰으로써 CAR-T cell의 활성화가 효과적으로 일어나도록 하였습니다. 이렇게 만든 Allogeneic CD19 CAR-T cell (TyU19 cell로 명명하였음)을 환자에게 1회 주사하였고, 이후 6개월 동안 CAR-T cell의 잔존여부, 안전성, 효능 등을 확인하였습니다. 결과적으로 TyU19 cell은 효과적으로 B cell을 제거하였고, 이를 통해 환자들에게서 나타나는 증상들을 유의미하게 개선시킬 수 있었습니다.
<해당 연구의 중요성과 의미>
위에서 소개한 리뷰 논문을 통해 볼 수 있듯이 많은 제약회사들이 CAR-T cell을 활용해 자가면역질환을 치료하기 위한 연구들을 하고 있습니다. 그리고 대부분이 B cell을 타깃으로 하며, 이렇게 B cell을 제거했을 때 다양한 자가면역질환들이 개선 및 치료되는 흥미로운 결과들이 발표되고 있습니다. 이러한 흐름 속에서 CAR-T cell therapy에 대한 시장이 점점 더 커지고 있으며, 비록 현재 CAR-T cell therapy는 대부분이 암을 치료하기 위한 목적으로 개발 및 사용되고 있지만, 앞으로 자가면역질환에서 CAR-T cell therapy를 사용할 수 있는 가능성이 점점 더 커지고 있습니다. 하지만 CAR-T cell therapy는 비용이 상당히 많이 들고 시간도 듭니다. 비용이 많이 든다는 점은 결국 상용화가 어렵다는 것을 의미합니다. 제약회사가 CAR-T cell therapy를 개발하고 환자가 해당 치료법을 원한다고 할지라도 보험회사가 이를 허락하지 않기 때문에 환자는 결국 CAR-T cell therapy를 받기가 불가능하다고 할 수 있습니다. 따라서 CAR-T cell therapy에 드는 시간과 비용을 줄일 수 있는 방법들이 연구되고 있고, 그런 대안들 중 하나가 Allogeneic CAR-T cell therapy입니다. 위에서 설명하였듯이 Allogenic CAR-T cell therapy는 맞춤형이 아닌 규격화된 약이기 때문에 한 번에 많은 투약분량을 만들 수 있고, 이를 통해 비용과 시간을 절감할 수 있습니다. 그러나 면역거부 반응과 GVHD에 대한 해결이 가장 중요한 문제입니다.
이번에 소개한 논문에서는 Allogeneic CAR-T cell을 효과적으로 개발하였고 이를 통해 자가면역질환 치료에서 Autologous CAR-T cell에 견줄만한 효과를 실제 환자에게서 보였다는 점이 논문이 갖는 중요성과 의미라고 할 수 있습니다. 비록 세 명의 환자라는 비교적 작은 환자군을 대상으로 한 연구지만, 앞으로 더 다양하고 많은 환자들에게서 유의미한 안전성과 효능이 입증될 수 있기를 기대해 봅니다. 여러 번 반복해서 설명했듯이 Allogeneic CAR-T cell therapy가 갖는 가장 큰 숙제는 면역거부와 GVHD를 해결하는 것입니다. 세포에 많은 기능을 더하면 더할수록 절차가 많아지기 때문에 생산이 어렵습니다. 이런 부분들이 효과적으로 제대로 해결된다면 Allogeneic CAR-T cell therapy는 Autologous CAR-T cell therapy를 대체하여 CAR-T cell therapy의 보다 빠른 상용화를 이룰 수 있을 것이라고 기대해 봅니다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(박은총) 등록일2024.07.25