난치성 과민 면역질환의 발병과 진행 멈춘다
난치성 과민 면역 질환인 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease)과 자가면역질환인 다발성경화증의 치료제 개발에 청신호가 켜졌다. POSTECH(포항공과대학교) 생명과학과 연구팀, 이뮤노바이옴㈜ 공동 연구팀이 효모로부터 추출한 다당체 혼합물을 투여했을 때, 자가면역질환과 같은 과민 면역 질환의 발병과 진행을 억제하는 사실을 밝혔다.
염증성 장 질환인 크론병과 궤양성 대장염 환자의 국내 발병 숫자는 2019년 기준으로 각각 약 18,000명, 37,000명으로 10년 동안 약 2.3배 증가하고 있다. 자가면역질환인 다발성경화증은 국내에 환자 수가 약 2500여 명이 있는 희귀 난치성 질환으로서, 두 가지 질환 모두 인체 면역체계의 이상으로 발병하는 염증성 난치병이다. 염증성 장 질환과 다발성경화증의 정확한 발병 원인은 여전히 밝혀져 있지 않으며 유전적인 요인들과 함께 환경적인 요인이 영향을 미칠 것으로 추정하고 있다.
이 질환들의 발병과 진행에는 단핵구, 대식세포, 수지상세포, T세포 등 다양한 면역세포가 관여하지만, 특히 T세포가 중추적인 역할을 하고 있다. 현재 임상에서 사용되는 이 질환들의 치료제는 전체적인 염증 반응을 억제하는 제제가 사용되고 있으나 이는 감염에 취약해지는 등의 큰 부작용이 있으며 아직까지 효율적인 치료제는 없는 상황이다.
POSTECH 연구진과 이뮤노바이옴 ㈜ 공동 연구팀은 면역체계 발달 및 조절 작용에 큰 영향을 미치는 마이크로바이옴, 그리고 이들로부터 유래하는 활성 물질에 주목했다. 공동 연구팀은 인체 공생 미생물 중 하나인 효모에서 특정 다당체를 분리한 후 이들의 항염증 효능을 1차적으로 관찰한 후, 다시 고성능 액체크로마토그래피와 핵자기공명 기법을 활용하여 다당체의 구성 성분과 화학 구조를 밝혔고 이를 토대로 하여 MGCP(Mannan/β-1,6-Glucan containing polysaccharides)라고 명명했다.
염증성 장 질환과 다발성경화증에 대한 실험 생쥐 모델을 활용한 연구를 통해, MGCP를 투여한 생쥐에서는 염증성 세포인 1형 도움 T세포(T helper type 1 cell, 이하 Th1 세포)3)의 생성을 억제했다. 반면에 항염증 기능을 갖는 조절 T세포(Regulatory T cell, 이하 Treg 세포)4)의 생성을 유도해 염증성 질병의 진행을 선택적으로 억제했다. 또한, MGCP에 의한 면역 억제 반응의 작용 기전이 각각 수지상세포에서 발현하는 두 가지 다른 선천성 면역 수용체인 TLR2와 Dectin1에 매개되는 것을 확인했다.
한편, 이번 연구에서는 면역 증강을 유도하면서 동시에 과민 면역 억제의 기능을 지니는 것으로 알려진, ‘베타 글루칸(β-glucan)’에 대한 면역학적으로 풀지 못한 질문에 명쾌한 해법을 제시하고 있다. 연구팀은 지금까지 알려진 베타 글루칸의 면역 반응 증강 효과가 β-1,3-glucan에 의한 효과임을 밝히고, MGCP를 구성하는 β-1,6-glucan은 과민 면역 억제 효과가 있음을 발견했다. 이러한 연구 결과는, 특정 구조의 베타 글루칸을 면역 증강 또는 항염증 반응 유도제로 적용할 수 있음을 보여준다. 활성 물질을 바탕으로 차세대 마이크로바이옴 치료제로 개발로도 기대할 수 있다.
이번 연구는, 잘 알려지지 않았던 다당체의 화학적 구조에 따라 면역학적 효능이 결정된다는 것을 밝혔으며, 염증성 질환을 효과적으로 억제하는 새로운 다당체 MGCP를 발견했다는 데 의의가 있다.
임신혁 교수는 “MGCP 투여를 통해 염증성 T세포를 선택적으로 억제할 수 있음을 증명했다”며 “앞으로 부작용이 없고, 선택적으로 염증 반응을 억제할 수 있는 새로운 항염증 치료법 마련에 큰 전기가 마련될 것으로 기대된다”고 밝혔다.
이번 연구성과는 ‘네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)’에 14일자 온라인판에 게재됐다.
논문명
Structural specificities of cell surface β-glucan polysaccharides determine commensal yeast mediated immuno-modulatory activities / Nature Communications(https://www.nature.com/articles/s41467-021-23929-9)
연구자
Changhon Lee, Ravi Verma, Seohyun Byun, Eun-Ji Jeun, Gi-Cheon Kim, Suyoung Lee, Hye-Ji Kang, Chan Johng Kim, Garima Sharma, Abhishake Lahiri, Sandip Paul, Kwang Soon Kim, Dong Soo Hwang, Yoichiro Iwakura, Immacolata Speciale, Antonio Molinaro, Cristina De Castro, Dipayan Rudra*, Sin-Hyeog Im
[그림 1] MGCP의 항염증 작용 기작 모식도
효모 세포벽에 존재하는 β-1,3-연결로 이루어진 β-glucan은 염증 반응을 매개하는 Th1 세포의 분화를 유도한다. 하지만 새롭게 발견한 Mannan과 β-1,6-glucan으로 구성된 다당체인 MGCP는 특정 수지상세포를 통해 Th1 세포의 생성을 억제하는 동시에 과민면역억제 가능을 지닌 Treg 세포의 분화를 유도를 통해 염증성 질병의 발병 및 진행을 억제한다. 이 과정에서 MGCP에 의한 Th1 세포 분화 억제는 수지상세포에서 발현하는 TLR2 면역 수용체를 통한 기전으로 작용하고 Treg 세포의 분화에는 Dectin1 수용체가 중요한 역할을 한다.
[그림 2] 효모 세포벽 β-1,3-glucan의 항암 면역 증강 효과
흑색종을 이식한 생쥐에 효모 세포벽으로부터 유래된 물질 또는 효모 세포벽에서 β-1,3-glucan을 제거한 물질을 처리하여 흑색종의 크기를 확인한 결과 정상적인 효모 세포벽 유래 물질은 흑색종의 성장을 억제하지만 β-1,3-glucan을 제거하면 항암 효과가 사라지는 것을 확인했다. 이 결과는, 베타글루칸 중 항암 면역반응을 촉진하는 물질은 β-1,3-glucan 이며, 작용 기작은 IFN-γ를 생성하는 Th1세포의 증가와 관련이 있음을 제시하고 있다.
[그림 3] 효모 유래 MGCP의 염증성 장 질환 억제 효과
MGCP를 투여한 생쥐는 체중 감소가 억제되고 대장의 염증 반응 역시 완화되었다. 또한 MGCP를 투여하면 대장에서 염증 반응을 매개하는 IFN-γ를 생성하는 Th1세포가 감소하고 염증 반응을 억제하는 Treg 세포를 증가하도록 유도하여 염증성 장 질환을 억제하는 것을 확인했다.
의학약학 POSTECH (2021-06-15)
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