광학 항암치료 효과 극대화를 위한 차세대 나노테라노스틱 기술
광학 항암 치료의 난제인 저산소(Hypoxia, 1% 산소) 조건에서의 낮은 치료 효율을 개선할 듀얼 광치료법(Phototherapy)을 위한 암 표적 나노 치료제가 국내 연구진에 의해 개발되며 항암치료의 새로운 패러다임으로 제시됐다.
* 광치료법(Phototherapy): 빛 조사를 통한 질병 치료법
고려대학교 이과대학 화학과 김종승 교수와 성균관대학교 이진용 교수 공동연구팀은 “기존의 광치료법에 최대 광자 활용 전략을 도입하여 항암 치료의 난제인 저산소 조건의 암치료 효율을 증가시킬 수 있는 차세대 나노테라노스틱(Nanotheranostic)을 개발했다.”고 밝혔다. 이에 따라 향후 저산소증 항암치료효과 개선에 대한 기대가 높아지고 있다.
* 나노테라노스틱(Nanotheranostic): 질병 치료와 진단이 동시에 가능한 나노 물질 혹은 시스템
광치료법은 광감각제(Photosensitizer)가 특정 파장대의 빛에 반응하여 발생시키는 활성산소종(Reactive oxygen species, ROS) 혹은 열을 이용하여 암세포를 제거하는 치료법이며 광감각제의 광자 활성 경로에 따라 크게 광역학 치료(Photodynamic therapy, PDT)와 광열 치료(Photothermal therapy, PTT)로 나뉜다. 광치료법은 외과적 수술을 최소화할 수 있으며 표적 부위에만 빛을 조사하여 선택적으로 암세포를 제거할 수 있기에 기존의 화학요법과 방사능 치료법에 비해 부작용이 훨씬 적은 차세대 암 치료법으로써 주목받아왔다.
* 광감각제(Photosensitizer): 빛에 반응하여 활성산소종 및 열을 방출시키는 물질
암세포는 빠른 세포분열에 의해 무분별하게 증식하는 특징을 가지며 이 과정에서 혈관의 비균일 분포에 의한 산소공급 저해로 암 조직내에 산소 농도가 낮아지는 저산소 환경이 조성된다. 종양 내부에 존재하는 저산소 조건의 암세포는 다양한 생존경로가 활성화되어 있으며 정상 산소(Normoxia, 21% 산소)조건의 암세포보다 높은 항암 치료 저항성을 가지고 있어 암의 재발을 야기하는 원인으로 지목되고 있다.
광역학 치료는 산소를 소모하여 발생시킨 활성산소종으로 암세포를 사멸시키는데, 충분한 양의 산소가 존재하지 않는 저산소증 암세포의 경우에 치료 효율이 현저히 낮아지는 한계가 있었으며 암세포의 내제적인 고온-내성 기작이 발생할 경우 광열 치료의 효율이 낮아지는 문제점이 있었다.
연구팀은 현 광학 항암 치료법의 한계를 극복하기 위해 기존 광감각제의 광자 효율 개선을 통한 최대 광자 활용 방법을 연구했고 그 결과, 단일 레이저 조사에 의해 광역학/광열치료(PDT/PTT)가 동시에 활성되며 암세포의 미토콘드리아에 축적되어 치료 효율을 극대화할 수 있는 암 표적 나노테라노스틱 시스템(MsPDTT NP)을 개발했다. 또한 연구팀에 의해 고안된 나노테라노스틱 시스템은 듀얼모드 영상촬영(광음향/형광 이미징)이 가능하여 치료 과정을 추적할 수 있다는 장점이 있다.
* 광음향 이미징(Photoacoustic imaging): 빛이나 라디오파와 같은 전자기파를 흡수한 물질이 열팽창을 통해 만든 소리 파동을 영상화하는 기법
이번 연구에서는 광자 효율 개선을 통한 듀얼모드 영상촬영과 광치료법의 메커니즘을 이론적 계산을 통해 상세히 입증했으며, MsPDTT NP를 이용하여 저산소 조건의 암세포에서도 정상 산소 조건의 암세포와 마찬가지로 효과적인 항암 치료가 가능함을 확인했다. 또한 듀얼모드 이미징을 통해 MsPDTT NP가 암세포의 미토콘드리아에 선택적으로 축적되어 정상 세포에는 비독성을 가지며 암세포에만 효과적인 독성을 지님을 확인했다.
김종승 고려대 교수는 “최대 광자 활용 전략을 통해 고안된 차세대 나노테라노스틱 시스템의 개발로 기존 광치료법의 문제점을 개선하여 치료와 진단을 동시에 가능하게 하고 저산소 환경의 암 치료한계를 극복함으로써, 향후 혁신적 광치료법 개발의 초석을 다지는데 큰 도움이 될 것으로 기대한다.”고 밝혔다.
연구 성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업과 학문후속세대양성사업의 지원으로 수행됐으며, 「매터(Matter)」 (IF=15.589)에 7월 7일 논문으로 게재됐다.
주요내용 설명
<작성 : 고려대 김종승 교수>
논문명
Mitochondria-targeted nanotheranostic: Harnessing single-laser-activated dual phototherapeutic processing for hypoxic tumor treatment
저널명
Matter
키워드
듀얼모드 광치료제(Dual phototherapeutic agent), 미토콘드리아 표적 나노테라노스틱(Mitochondria-targeted nanotheranostic), 광역학치료(Photodynamic therapy), 광열치료(Photothermal therapy), 저산소증 암세포(Hypoxic cancer)
DOI
doi.org/10.1016/j.matt.2021.05.022
저 자
김종승 교수 (교신저자/고려대학교), 이진용 교수 (공동교신저자/성균관대학교), 신진우 석박사통합과정 (제1저자/고려대학교), 구세영 박사 (공동제1저자/고려대학교), 임종현 석박사통합과정 (공동제1저자/성균관대학교)
1. 연구의 필요성
○ 생명을 위협하는 질병 중 암은 국내 사망원인 중 1위를 차지할 정도로 위험하고 치명적인 질병이다. 따라서 암치료를 위한 효과적인 치료법의 개발이 주목받고 있으며, 광치료법은 외과적 수술을 최소화할 수 있으며 표적 부위에만 빛을 조사하여 선택적으로 암세포를 제거할 수 있기에 기존의 치료법에 비해 부작용이 훨씬 적어 각광 받고 있다.
○ 암세포는 빠른 세포분열에 의해 무분별하게 증식하는 과정에서 혈관의 비균일 분포에 의한 산소공급 저해로 암 조직내에 산소 농도가 낮아지는 저산소 환경이 조성된다. 종양 심부의 저산소증 암세포는 다양한 생존경로가 활성화되어 정상 산소조건의 암세포보다 높은 항암 치료 저항성을 가지고 있다.
○ 또한 광치료법 중 하나인 광역학 치료는 산소를 소모하여 발생시킨 활성산소종으로 암세포를 사멸시키는데, 저산소 환경의 암세포에서는 치료 효율이 급격히 낮아지며, 광열치료의 경우 암세포의 내제적인 고온-내성 기작의 발생으로 치료의 효율이 낮아지는 문제점이 있다.
○ 따라서 기존의 광학 항암치료의 문제점을 해결하기 위해 저산소증에서도 효과적인 암세포 사멸을 가능하게 하는 혁신 광치료제의 개발이 매우 필요한 상황이다.
○ 본 연구에서는 이를 해결하고자 최대 광자 효율 전략을 통해 차세대 나노테라노스틱을 고안하였고, 광역학/광열치료(PDT/PTT)가 단일 레이저 조사에 의해 동시에 활성되어 암치료 효율을 극대화할 수 있었다. 또한 듀얼모드 영상촬영(광음향/형광 이미징)이 가능하여 치료 과정을 추적할 수 있었으며, 진단과 치료가 동시에 가능하였다.
○ 따라서 최대 광자 활용 전략을 통해 고안된 차세대 나노테라노스틱 시스템의 개발로 기존 광치료법의 문제점을 개선하여 치료와 진단을 동시에 가능하게 하고 저산소 환경의 암 치료한계를 극복하여 암 치료 효율을 극대화할 수 있었다.
2. 연구내용
○ 암세포의 소기관 중 미토콘드리아를 표적할 수 있는 표적기를 광감각제에 도입하여 광자 효율 개선을 가능하게 하였고, 이를 통한 최대 광자 활용 전략으로 단일 레이저 조사에 의한 듀얼 광치료(PDT/PTT)가 동시에 가능한 광감각제를 디자인 및 제조하였다.
○ 제조된 테라노스틱 시스템은 FDA가 승인한 양친성(amphiphilic)의 공중합체(DSPE-mPEG500)와 함께 나노 테라노스틱으로 제조되어 생체적합도를 높였다.
○ 본 연구를 통해 고안된 나노 테라노스틱은 듀얼 광치료의 활성으로 정상 조건 암세포뿐만 아니라 저산소 조건의 암세포에서도 효과적인 사멸 효과를 보였고, 암세포 소기관 표적기의 존재와 치료부위만을 선택적으로 조사하여 치료할 수 있는 광치료의 장점으로 암세포에서만 독성을 가져 높은 안정성을 확보했다.
○ 더 나아가 본 연구를 통해 제시된 최대 광자 활용 전략은 기존의 단일 광치료 및 광학 이미징 요법들의 활용 범위의 확장으로 기존 광치료법의 문제점을 개선하여 치료와 진단을 동시에 가능하게 하는 혁신 테라노스틱의 개발이 가능하게 하였고, 다양한 환경의 암 치료 한계를 극복함으로써, 향후 광학 항암 치료의 초석을 다지는데 큰 도움이 될 것으로 예상된다.
3. 연구성과/기대효과
○ 본 연구를 통해 고안된 최대 광자 활용 전략은 활용 범위가 제한적인 기존의 단일 광치료제와 진단제에 적용될 수 있으며, 광자 효율 개선을 통해 상호보완적인 치료 요법이 가능하며 진단 또한 동시에 가능한 테라노스틱을 만들 수 있음을 규명하였다.
○ 특히 개발한 차세대 나노 테라노스틱은 듀얼 광치료(PDT/PTT)가 가능하기에 각 치료법을 상호보완하여 최상의 치료 효율을 가능하게 하였으며, 듀얼모드 영상촬영(광음향/형광 이미징)이 동시에 가능하기에 실시간 영상화를 통한 세포 사멸 효과를 관찰 할 수 있기에 다양한 암치료에 적극적으로 응용될 것으로 기대된다.
(그림1) 암세포 미토콘드리아 표적 나노테라노스틱(MsPDTT NP) 및 저산소증 항암 치료를 위한 단일 레이저 활용 듀얼 광치료법 모식도.
광자 효율 개선을 통해 고안된 암세포 미토콘드리아 표적 나노테라노스틱(MsPDTT NP)는 증진된 투과 및 유지효과(Enhanced permeability and retention effect, EPR)를 통해 종양조직에 축적된다. 종양 환경 내에서 방출된 광감각제의 미토콘드리아 표적기에 의해 암세포 미토콘드리아에 축적되고, 단일 레이저 조사에 의해 광역학/광열치료(PDT/PTT)가 동시에 활성되어 암세포를 사멸시킨다.
(그림2) 암세포 미토콘드리아 표적 나노테라노스틱 광치료법 세포독성 측정 및 세포 영상 촬영 결과
최대 광자 활용 전략을 통해 고안된 차세대 나노테라노스틱 시스템은 단일 레이저 조사에 의해 광역학/광열치료(PDT/PTT)가 동시에 활성되기에 저산소 조건의 암세포에서도 정상 산소 조건의 암세포와 마찬가지로 효과적인 항암 치료가 가능하다.
(그림3) 암세포 미토콘드리아 표적 나노테라노스틱 듀얼모드 이미징을 통한 영상 촬영 결과
최대 광자 활용 전략을 통해 고안된 차세대 나노테라노스틱 시스템은 듀얼모드 이미징(광음향/형광 이미징)을 통한 실시간 영상화가 가능하다.
* 그림 및 그림설명 제공 : 고려대학교 김종승 교수
의학약학 고려대학교 (2021-07-28)