공포기억을 조절하는 억제성 시냅스 단백질의 작동 원리 규명
DGIST 뇌·인지과학전공 엄지원 교수 연구팀은 뇌신경회로 내 억제성 시냅스 기능이 공포기억 형성에 관여하며, 공포기억을 조절할 수 있는 신규 후보표적을 발견했다고 6일(목) 밝혔다. 이번 연구성과는 난치성 뇌질환 중 하나인 외상후 스트레스장애 (post-traumatic stress disorder, 이하 PTSD) 치료제 개발을 위한 새로운 연구 방향을 제시할 것으로 기대된다.
PTSD는 남성의 경우 20명 중 1명, 여성의 경우 10명 중 1명은 살면서 한 번은 경험하게 되는 흔한 증후군이지만, 정상적인 사회생활에 부정적인 영향을 끼치는 치명적인 뇌질환이기도 하다. 이를 치료하기 위해 현재는 인지행동치료 등 정신치료와 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) 계통의 우울증 약물치료가 병행되고 있다. 그러나, PTSD 질환을 표적으로 하는 치료제는 없기 때문에 새로운 기전의 후보물질을 발굴하는 일은 절실히 필요한 실정이다.
이에 엄지원 교수 연구팀은 2016년 본 연구실에서 신규 발굴한 ‘IQSEC3’이라는 단백질을 바탕으로 조건부 녹아웃(conditional knockout) 생쥐를 제작했다. 이를 이용해 학습을 비롯한 기억을 담당하는 뇌 영역인 해마 내의 흥분성 신경세포에서 IQSEC3 단백질이 하위 mTOR이라는 표적단백질 신호를 조절하는 신규 분자 작동기전을 발견했다.
구체적으로 IQSEC3 녹아웃 생쥐에서 해마 신경세포의 억제성 시냅스 숫자, 신경전달, 그리고 장기가소성이 감소함을 확인했다. 또한 하위 mTOR-S6K 신호가 과도하게 활성화되어 공포기억이 잘 형성되지 않음을 발견했다. 과도하게 올라간 mTOR 신호 활성을 낮추기 위해 S6K 인산화 효소 활성을 억제하는 바이러스를 생쥐 해마에 주입하면 IQSEC3 낙아웃 생쥐에서 보였던 억제성 시냅스 감소와 공포기억 저해가 완전히 회복됨을 발견했다.
엄지원 교수는 “본 연구는 IQSEC3이 흥분성-억제성 균형을 유지하고, mTOR 신호전달을 조절하여 공포기억 형성을 매개하는 핵심 인자임을 증명하는 중요한 단서를 확보하였다” 면서, “본 연구에서 발굴한 IQSEC3 관련 분자 작동 기전 정보를 활용하면 외상후 스트레스장애 등을 수반하는 뇌질환의 신규 치료 전략으로 고려해볼 수 있다”며 연구의의를 밝혔다.
한편, 이번 연구결과는 DGIST 뇌·인지과학전공 김동욱 석박사통합과정, 정혜지 박사과정 학생이 공동 제1저자로 참여했으며, 정신의학 분야의 과학학술지인 ‘Biological Psychiatry’에 2021년 12월 31일자 온라인 게재됐다. 아울러 본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 ‘중견연구지원사업’, ‘기초연구실지원사업’ 그리고 DGIST의 ‘미래선도형특성화연구’의 지원을 받아 수행됐다.
연 구 결 과 개 요
IQSEC3 deletion impairs fear memory through upregulation of ribosomal S6 kinase 1 signaling in the hippocampus(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006322321018758)
Dongwook Kim, Hyeji Jung, Yoshinori Shirai, Hyeonho Kim, Jinhu Kim, Dongseok Lim, Takuma Mori, Hyojeong Lee, Dongseok Park, Hee Young Kim, Qi Guo, Bo Pang, Wen Qiu, Xueshan Cao, Emi Kouyama-Suzuki, Takeshi Uemura, Enas Kasem, Yu Fu, Seungjoon Kim, Akinori Tokunaga, Takahiro Yoshizawa, Tatsuo Suzuki, Hiroyuki Sakagami, Kea Joo Lee, Jaewon Ko, Katsuhiko Tabuchi and Ji Won Um
(Biological Psychiatry, on-line published on 31st December, 2021)
게피린 (gephyrin) 단백질은 다양한 가바 억제성 시냅스 (GABAergic synapse) 단백질들과 결합하여 가바 억제성 시냅스 형성, 기능 및 가소성 (plasticity)을 관장함. 본 연구진이 2016년 게피린 결합 단백질로 발굴한 IQSEC3 단백질은 ADP-ribosylation factor (ARF)의 GTP 결합을 촉진하는 활성을 통해 억제성 시냅스 발달을 매개하는 인자로 알려져 있었음. 본 연구에서는 IQSEC3 유전자를 삭제하는 조건적 낙아웃 생쥐를 이용하여 생체 내 (in vivo) 억제성 시냅스 발달을 매개하는 주요 인자임을 증명하고자 하였음. IQSEC3 결핍 시 해마 뇌영역의 억제성 시냅스 숫자가 선택적으로 감소하고 억제성 신경전달이 감소하였으며, 공포 기억이 잘 형성되지 않음을 확인하였음. 이 때, 해마 뇌영역에서 mTOR-S6K 신호전달 경로가 비정상적으로 과활성되어 있음을 발견함. 놀랍게도 S6K 인산화 효소의 활성을 정상수준으로 억제하는 바이러스를 해마 뇌영역에 주입하였을 때, IQSEC3 결핍에 의해 유발된 억제성 시냅스 감소 및 공포기억 형성 감소가 정상 생쥐 수준으로 회복하였음. 본 연구결과는 IQSEC3 단백질이 해마 내 특정 신경회로 활성을 조절하는 핵심 인자로서 하위 mTOR-S6K 신호전달 경로를 적정하게 유지하여 가바 억제성 시냅스 발달과 공포기억 형성을 조절하는 핵심 인자임을 최초로 증명함.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 무엇이 다른가
본 연구는 억제성 시냅스 특이 단백질인 IQSEC3가 mTOR 신호전달 기전을 통해 해마 신경세포의 억제성 시냅스 유지 및 공포 기억 형성을 매개하는 새로운 분자기전을 규명하였음.
어디에 쓸 수 있나
해마 뇌영역의 mTOR 신호전달 경로를 정교하게 조절할 수 있는 신규 약물 개발을 통해 외상후 스트레스장애 등을 수반하는 뇌정신질환의 신규 치료전략 제공
실용화까지 필요한 시간과 과제는
외상후 스트레스장애 동물모델을 구축하여 행동표현형이 약물에 의해 회복됨을 검증하는 동시에, 외상후 환자 유래 유도만능줄기세포주 활용한 분자수준의 완전한 이해를 통해 실용화까지의 시간 단축이 가능할 것으로 기대함.
연구를 시작한 계기는
본 연구진은 지난 2016년 억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3를 발굴하고, 이후 5년간 해마 내 다양한 신경회로에서 해당 단백질이 작동하는 기전을 규명해왔음. 2020년 2월 셀리포트지에 발표한 해마 치아이랑 신경회로 관련 연구와 2021년 셀리포트지에 발표한 해마 CA1 억제성 신경세포 연구과 병렬적으로 본 연구를 진행하였음.
어떤 의미가 있는가
IQSEC3 단백질이 해마 내 흥분성 신경세포의 억제성 시냅스 신경전달을 매개하여 공포기억을 조절하는 신규 기전을 제시하였음. 특히 공포기억 조절을 매개하는 IQSEC3의 하위 신호전달 경로를 규명함으로써 관련 뇌질환 병인 제어에 보다 정교한 전략 제시가 가능하게 됨.
꼭 이루고 싶은 목표는
시냅스는 인간 뇌 기능의 기본단위이자 필수적인 구조물로 기능 이상에 의해 다양한 뇌질환이 발병함. 시냅스를 구성하는 다양한 단백질들은 아직까지도 작동 기전이 제대로 알려져 있지 않은 것들이 다수임. 핵심기능을 수행하는 단백질들을 포함하여 이들 기능 연구를 통해 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하는 것이 최종 목표임.
[그림 1] 공포기억을 조절하는 억제성 시냅스 단백질 IQSEC3의 작동 기전
(그림설명)
억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3 단백질이 공포기억 형성에 중요한 해마의 신경세포에서 구체적으로 어떻게 작동하는지를 규명하여 PTSD의 새로운 실마리를 제공함. IQSEC3가 결핍되면 해마 신경세포의 억제성 시냅스 발달이 저해되고 하위 mTOR-S6K 신호전달 경로가 과활성되어 공포기억이 잘 형성되지 않음. 이 때, S6K 인산화 효소의 활성을 정상수준으로 감소시키는 바이러스를 해마 뇌영역에 주입하면 IQSEC3 결핍에 의해 저해되었던 억제성 시냅스 숫자와 공포기억이 정상수준으로 회복됨. 본 연구결과는 억제성 시냅스 단백질인 IQSEC3 단백질이 mTOR-S6K 신호전달 경로를 통해 억제성 시냅스 발달을 조절하여 공포 기억 형성에 중요한 핵심 인자임을 증명함.
생명과학 DGIST (2022-01-13)