골조직 재생 유도하는 생체모방 지지체 개발
한국연구재단(이사장 이광복)은 한동근 교수(차의과학대학교) 연구팀이 다공성 골조직 재생을 유도하기 위한 산화아연 나노입자를 도입한 생체모방 지지체를 개발했다고 밝혔다.
손상된 골조직이 재생되려면 일정기간 동안 구조를 유지하며 세포의 성장과 분화를 돕는 지지체가 필요하다.
그러나 기존의 생분해성 고분자 지지체는 이식 후 염증 반응을 유발해 이를 억제할 수 있는 기술 개발이 절실했다.
또한, 조직 재생의 최적화를 위한 지지체의 생체활성을 높이고, 세포적합성과 기능을 개선하기 위한 전략 마련이 시급한 상황이다.
이에 연구팀은 기존에 개발된 생체모방 지지체에 추가적으로 혈관 및 골 분화를 돕는 산화아연 나노입자를 도입하여 손상된 골조직의 조직 재생능을 향상시키는 전략을 세웠다.
지지체는 혈관형성에 중요한 역할을 하는 산화질소의 방출을 유도하기 위해 산화아연 나노입자를 사용했고, 나노입자의 표면에 1차 골다공증 치료제인 알렌드로네이트과 골형성 단백질 BMP2*를 결합시켜 골다공증성 골 재생능을 극대화했다.
※ BMP2(Bone morphogenetic protein 2) : FDA에서 승인된 성장인자로, 척추 불유합, 치조골 재생 등 다양한 골 조직 재생에 가장 많이 사용되고 있다.
또한, 송아지 골에서 추출한 무기 성분의 세포외기질과 탈회*과정을 통해 추출한 유기 성분의 세포외기질을 일정 비율로 혼합하여 실체 골조직 환경과 지지체가 유사하게 만들었으며, 수산화마그네슘*을 첨가해 고분자 분해산물에 의한 부작용을 최소화했다.
※ 탈회 : 칼슘 등의 광물질을 함유하는 생체 조직에서 킬레이트제 등을 사용하여 광물질을 제거하는 과정.
※ 수산화마그네슘 : 무독성 세라믹 입자로 산성 분해산물을 중화시켜 주변 조직의 염증이나 괴사를 억제하는 역할을 함.
연구팀은 골다공증을 유도한 쥐의 두개골에 4 mm의 결손을 발생시킨 후, 개발한 생체모방 지지체를 이식했다.
실험 8주 후 새롭게 형성된 골 조직의 부피가 기존 지지체 대비 7배 이상 증가한 것으로 나타났다. 골다공증성 인자의 발현과 혈관형성은 역시 정상 쥐와 유사한 수준으로 회복되었다.
이번 연구 결과에 대해 한동근 교수는 “개발된 지지체는 가혹한 골다공증성 환경을 극복하여 골 재생을 촉진할 수 있음을 증명한 것으로, 이를 통해 초고령화 사회의 대표 질환인 골다공증 환자의 골 결손 치료에 활용이 가능할 것으로 보인다”고 밝혔다.
과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’에 12월 29일 게재되었다.
주요내용 설명
<작성 : 차의과학대학교 한동근 교수>
논문명
Nitric Oxide-Releasing Bioinspired Scaffold for Exquisite Regeneration of Osteoporotic Bone via Regulation of Homeostasis(Wiley Online Library)
저널명
Advanced Science
키워드
PLGA, Biomimetic scaffold(생체모방 지지체), BMP2(골형성단백질), Alendronate(알렌드로네이트), Zinc oxide(산화아연), Osteoporotic bone regeneration(골다공증성 골재생)
DOI
DOI: 10.1002/advs.202205336
저 자
한동근 교수(교신저자/차의과학대), 이준규(제1저자/차의과학대), 김다슬(제1저자/중앙대), 박소연(고려대), 백승운(성균관대), 정지원(차의과학대), 김태형 교수(중앙대)
1. 연구의 필요성
○ 뼈는 몸을 지탱하고 뇌와 내장을 보호하는 역할을 한다. 인간은 태어날 때 약 305개의 뼈를 갖고 있지만, 이 중 100여 개의 뼈가 성장하면서 서로 합쳐진다. 뼈는 서로 톱니처럼 단단하게 결합해 다양한 장기를 보호하고, 외부로부터의 충격을 분산, 완화시키는 역할을 하게 된다.
○ 전 세계적인 고령화 추세와 함께 골다공증 및 골 관련 질환 보유 인구가 증가하고 있어 관련한 재생의학 시장도 지속적으로 증가하고 있다.
○ SMARTtrak에 따르면, 골이식편/골대체재의 세계 시장 규모는 2021년에 28억 달러(3조 4천억원)를 기록했으며, 2027년에는 40억 달러(4조 9천억원)에 달할 것으로 예상되고 있다.
○ 최근에는 이식 후 생체 내에서 분해되어 사라지는 생분해성 고분자가 조직재생을 위한 지지체의 재료로서 사용되고 있다. 기존에도 합성 폴리에스터 생체고분자인 폴리락티드-글리콜리드 공중합체(PLGA), 폴리락티드(PLLA), 폴리카프로락톤(PCL) 등이 체내 임플란트, 조직재생, 약물전달, 의료기기 및 의료용품의 주원료로 이용되고 있다.
○ 하지만 이들은 체내에서 분해되면서 산성 분해산물을 생성하며, 이는 조직의 괴사 및 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 생분해성 의료기기를 임상에 적용하기 위해서는 염증반응을 억제할 수 있는 적절한 기술 개발이 절실하다.
○ 또한 생분해성 고분자 지지체에 의한 조직재생을 최적화하기 위해서는 지지체의 생체활성을 높이고, 세포 적합성, 재생 유도능 및 기능을 개선하기 위한 전략이 필요하다.
2. 연구내용
○ 연구팀은 골다공증성 골조직 재생 효능을 증대시키기 위해 기존에 개발된 생체모방 지지체에 추가적으로 혈관 및 골 분화를 돕는 산화아연 나노입자를 도입하여 효과적인 조직재생을 유도하였다.
○ 혈관형성에 중요한 역할을 하는 산화질소의 방출을 유도하기 위해 산화아연을 선택하였고, 추가적인 기능 부여를 위해 골다공증 치료제인 알렌드로네이트와 골 재생을 위한 성장인자인 BMP2를 선택했다.
○ 이 두 가지 물질을 산화아연 나노입자의 표면에 결합하여 나노입자를 제작하였고 이를 생분해성 지지체에 담지함으로써 혈관재생과 골다공증 환경에서의 골재생 두가지 모두를 촉진하는 형태로 재생 효능을 향상 시켰다.
○ 골조직을 모방한 지지체 내 미세환경을 조성하기 위해 송아지 골에서 추출한 무기성분의 세포외기질과 탈회과정을 통해 추출한 유기성분의 세포외기질을 일정 비율로 혼합하여 지지체가 실체 골조직의 환경을 모방할 수 있도록 하였다.
○ 또한 생분해성 고분자의 분해산물에 의한 부작용을 최소화하기 위해 염기성 수산화마그네슘 입자를 도입하여 지지체가 이식된 조직 주변의 괴사 및 염증반응을 저해하고자 하였다.
○ 연구팀은 산화아연 나노입자, 세포외기질 및 수산화마그네슘이 함유된 생분해성 지지체를 제조하여 쥐의 두개골에 결손을 발생시키고 해당 부분에 이식하였다. 이식부위의 골밀도가 골결손 모델에 비하여 현저히 증가하였으며, 특히 신생 혈관형성이 정상군 생쥐와 유사한 수준으로 회복되었다.
3. 연구성과/기대효과
○ 이 연구는 기존의 생체이식용 지지체가 가지는 느린 골 재생 속도를 생리활성물질의 첨가를 통해 대폭 향상시켰을 뿐만 아니라, 골다공증성 환경 극복에 대한 가능성을 제시하였다.
○ 이 연구에서 개발된 생체모방 지지체는 광범위한 골다공증성 골절 환자들에게 쉽게 발생하는 골절 불유합의 확률을 크게 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 맞춤형 지지체 제작을 통해 골결손, 척추유합술, 치조골 재생 등 다양한 골재생 분야에 적용 가능할 것으로 전망된다.
(그림1) 골재생 및 혈관재생능이 우수한 산화아연 나노입자를 함유한 생분해성 생체모방 지지체 제조 모식도
이 연구에서는 혈관형성에 중요한 역할을 하는 산화질소의 방출을 유도하기 위해 산화아연을 채택하고, 그 표면에 골재생을 유도할 수 있는 BMP2와 골다공증 치료제인 알렌드로네이트를 결합하여 제작한 나노입자를 생체모방 지지체에 고정화하여 개발함으로써, 골다공증성 골재생을 촉진하는 전략을 세웠다. 또한 유/무기 세포외기질 및 수산화마그네슘을 첨가하여 생체적합성, 항염증 효과 및 항균작용을 갖는 다기능성 생체모방 고분자 지지체를 개발하였다.
그림설명 및 그림제공 : 차의과학대학교 한동근 교수
(그림2) 산화아연 나노입자 함유 생체모방 지지체의 골다공증성 쥐 두개골 결손 모델 이식 모식도
산화아연 나노입자를 함유한 생체모방 지지체를 골다공증성 쥐 두개골 결손모델에 이식하였을 때 기존의 생분해성 지지체 대비 염증반응과 파골세포 활성은 감소하고, 항균성, 혈관재생능, 골분화능 그리고 골재생능 등이 향상되었음을 확인하였다.
그림설명 및 그림제공: 차의과학대학교 한동근 교수
생명과학 한국연구재단 (2023-02-24)