고지혈증 약 스타틴으로 난치성 변이암을 면역 치료한다
최근 우리 몸의 면역체계를 활용해 암을 제거하는 방식인 3세대 항암 면역치료가 임상에서 놀라운 효과를 보여 많은 연구진과 환자들에게 희망을 주고 있다. 항암면역치료의 경우 암에 대한 기억 면역이 생겨 정상세포의 손상없이 항암효과가 지속되기 때문에 치료의 경과가 매우 좋고 부작용이 적다는 장점이 있다. 그러나 암의 잦은 변이 등 복잡성으로 인해 평균 30% 미만의 환자에게서만 치료 효과를 보인다는 한계도 있다. 또한 전체 암에서 1/4정도를 차지하는 KRAS 변이암은 항암 면역 치료를 비롯한 여러 치료 방법 개발 시도에도 불구하고 아직까지 치료 옵션이 적어서 암환자의 예후가 매우 나쁜 것으로 알려져 있다.
한국과학기술연구원(KIST) 테라그노시스연구단 김인산 단장과 삼성서울병원 조용범 교수 연구팀은 현재 널리 사용 중인 고지혈증 치료제인 스타틴을 난공불락의 KRAS 변이암 치료에 적용할 수 있는 기전을 밝혔다.
연구진은 종양 동물 모델에 항암제와 스타틴을 정맥주사로 투여했다. 그 결과 스타틴은 KRAS 변이암을 선택적으로 죽이고, 주변 면역세포를 활성화시킬 수 있는 다양한 신호를 방출하게 했다. 이로 인해 체내 면역세포가 암세포에서 신생항원을 효과적으로 포집하고 T세포를 활성화시킴으로써 암을 선택적으로 공격했다. 나아가 스타틴은 기존 항암면역치료에 저항성을 보이는 암 면역환경을 변화시켜 항암 면역치료 효능 또한 보였다. KRAS 변이암의 효과적 치료뿐만 아니라 현재 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추기 위해 사용하는 스타틴을 기반으로 한 약물재창출 전략의 가능성을 확인한 것이다.
스타틴이 성공적인 약물재창출 사례가 되기 위해서는 향후 추가적인 임상 연구를 통해 최적의 용법을 찾아야 하며, 암 조직에 좀 더 효과적으로 스타틴을 전달할 수 있는 방법도 연구되어야 한다. 이러한 과정을 거쳐 실제 임상이 성공할 경우 신약개발 시간 및 비용을 획기적으로 절감할 수 있을 것이며, 더 나아가 항암 면역치료제의 높은 의료 수가가 큰 사회적 문제인 상황에서 이를 해결하는 단초가 될 것으로 기대된다.
KIST 김인산 단장은 “임상에서 이미 사용되고 있는 스타틴이 인체의 면역시스템을 활성화시켜 KRAS 변이암을 적으로 인식, 기억하게 함으로써 암세포의 면역원성 사멸을 유도할 수 있었다. 이는 기존 항암 면역치료제의 한계를 극복한 것으로, 향후 스타틴이 차세대 항암 면역치료제로 활용 가능할 것으로 기대한다.”라고 밝혔다.
본 연구는 과학기술정보통신부 리더연구자 지원사업, 신진연구자 지원사업, KIST 주요사업, 그리고 보건복지부 보건의료인재양성지원사업으로 수행되었으며 연구결과는 국제 학술지인 ‘Journal for immunotherapy of cancer’(IF : 13.751)에 최신호에 게재되었다.
* (논문명) Statin-mediated inhibition of RAS prenylation activates ER stress to enhance the immunogenicity of KRAS mutant cancer(https://jitc.bmj.com/content/9/7/e002474)
- (제 1저자) 한국과학기술연구원 남기훈 위촉연구원
- (제 1저자) 고려대학교 안암병원 권민수 교수
- (교신저자) 삼성서울병원 조용범 교수
- (교신저자) 한국과학기술연구원 김인산 책임연구원
연구결과 개요
1. 연구배경
○ 고지혈증 치료제로 이미 많은 환자에게 치료되고 있는 스타틴은 최근 항암 효과를 일으킬 수 있다는 다수의 연구결과가 보고됨. 선행 문헌에서 스타틴이 정상세포에 비해 암세포에서 더 효과적인 세포 죽음을 유도할 수 있음이 확인됨. 더 나아가 KRAS 변이암에서 스타틴의 암세포 죽음 유도 능력이 더 효과적임이 보고됨. 그러나 아직 이에 대한 명확한 기전에 대해 설명하지 못하고 있음.
○ 스타틴은 콜레스테롤 대사 합성을 막는 HMG CoA Reductase Inhibitor임. 스타틴은 콜레스테롤 뿐만 아니라 세포 증식과 관련된 신호를 조절할 수 있는 지질 대사 산물의 생성을 억제할 수 있음. 종양 단백질인 KRAS 돌연변이는 세포의 생존 및 증식의 신호 전달과 관련이 있으며, 이는 췌장, 폐 및 결장에서 악성 종양 형성을 유발함. 더 나아가 KRAS 변이암은 암 주변 면역 환경을 억제함으로서 항암 면역 치료에 저항성을 지니고 있음. 스타틴으로 KRAS 돌연변이 신호 억제는 KRAS 변이암의 생존에 영향을 줄 수 있으므로 적정 농도의 스타틴은 암세포의 죽음을 유도할 수 있음.
○ 암세포 죽음은 일반적으로 주변 면역 환경을 억제하는 면역관용 세포 사멸 (Tolerogenic cell death, TCD)로 알려짐. 일부 항암제는 암세포의 면역원성 세포사멸을 (Immunogenic cell death, ICD) 유도할 수 있음이 보고됨. 이러한 ICD 유발은 주변 면역 체계를 활성화하여 지속적이고 강력한 항암 효능을 만들어냄. 스타틴이 KRAS 암세포 죽음을 일으킨다고 알려져 있으나, 아직까지도 스타틴으로 인한 암세포 죽음이 TCD인지 ICD인지에 대한 연구는 되어있지 않음.
2. 연구내용
○ 본 연구에서 스타틴이 KRAS 변이가 없는 암과 달리 KRAS 변이암에서 면역원성 세포사멸을 유도함을 확인하였고 이는 스타틴의 KRAS 신호 억제와 상관관계가 있음을 규명함. 다양한 KRAS 변이암 동물 모델에서 스타틴의 항암 면역 효능이 일어남을 확인하였고 이로 인해 암 생존율이 효과적으로 개선됨을 보여줌. 스타틴과 기존 항암제와 병합 시 치료 효능이 더 커졌고 스타틴을 이용한 복합치료가 항암 면역 치료제의 저항성을 가진 종양 면역 환경을 바꾸어 항암 면역 치료제의 효능을 유도함을 확인함.
3. 기대효과
○ 본 연구 결과는 암세포의 지질 대사 조절 과정을 통한 항암 면역 치료 방법 개발 관련 연구에 도움이 될 것으로 기대됨. 또한 현재 고지혈증 치료제로 임상에서 사용하고 있는 스타틴을 약물 재창출을 통해 암 치료에 적용하는 것은 큰 경제적 효과를 일으킬 것으로 예상함. 더 나아가 본 치료 기전 연구를 통해 새로운 약물 후보물질 개발에 도움을 줄 것으로 생각되며 이는 새로운 항암 면역 치료 패러다임을 창출할 것이라 기대함.
연구 결과 문답
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
최근 3세대 항암 면역치료가 임상에서 놀라운 효과를 보이고 있으나 암의 복잡성으로 인해 일부 환자에서만 항암 면역 치료의 이득을 보고 있다. 또한 전체 암에서 4분의 1 정도를 차지하는 KRAS 변이암은 오랜 연구에도 불구하고 아직까지도 치료 옵션이 없어서 의료 사각지대에 놓여있다. 더 나아가, 항암 면역 치료제는 억대가 넘는 고가의 치료제로서 의료비 부담이 큰 사회적 문제가 되고 있다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
고지혈증 치료제인 스타틴이 KRAS 변이암에서 특이적으로 면역적으로 죽음을 유도할 수 있음을 전세계 최초로 보고하였고 이에 대한 기전을 밝힘. 또한 스타틴과 기존 항암제와 병합 치료 시 KRAS 변이암에서 효능이 커짐을 확인하였고, 스타틴을 활용한 암 치료법은 기존 항암 면역 치료제의 효능을 높일 수 있음을 규명함.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나?
일반 신약 개발 방법과 달리 신약재창출 전략으로 적은 비용과 빠른 시간안에 스타틴을 암 치료제로 활용될 가능성이 높음. 또한 치료적 옵션이 제한적인 KRAS 변이암에 효능이 있기에 의료 미충적 수요가 커서 임상에서 큰 의미가 있음.
□ 기대효과와 실용화를 위한 과제는?
기존 고지혈증 치료 목적으로 사용하는 스타틴의 용법과 (약물 투여 경로 및 약물 농도) 암 치료 목적의 스타틴 용법은 분명히 다르므로 이에 대한 임상 연구가 필요함. 현재 시판되는 스타틴은 주로 간에 많이 가는 것으로 알려져 있어 암 조직에 스타틴을 효과적으로 전달할 수 있는 방법을 개발할 필요가 있음.
[그림 1] 스타틴의 항암 면역 치료 모식도
스타틴이 KRAS 변이암에서 KRAS 신호를 억제하여 면역원성 세포 사멸을 유도하여고 주변 면역세포를 활성화하여 면역세포가 다시 KRAS 변이암을 지속적으로 공격할 수 있음을 나타낸 모식도이다.
[그림 2]
스타틴과 기존 항암제인 (Oxaliplatin)의 병합 치료가 암 면역 환경을 활성화하여 기존 항암 면역 치료제의 효능을 높일 수 있음을 보여주는 결과. (A) 스타틴과 기존 항암제 (옥살리플라틴) (Sta+Oxa) 병합 치료가 대조군에 비해 (Control) 암 조직 내로 CD8 T cell (세포 독성 T 세포)의 침투를 촉진하고 암 면역 환경을 변경함을 보여줌. (B, C) 스타틴과 기존 항암제의 병합 치료가 항암 면역 치료제인 PD-1 항체의 항암 효능을 높이고 암 생존율을 향상함을 보여줌.
의학약학 KIST (2021-08-24)