간암 종양 미세환경에서 항암면역세포 억제 기전 규명
KAIST(총장 이광형)는 의과학대학원 정원일 교수 연구팀이 종양 관련 대식세포(Tumor-associated macrophage; TAM)와 간 성상세포(Hepatic stellate cell; HSC)의 대사성 상호작용을 통한 세포독성 CD8+ T세포의 증식 억제를 간암 병인 기전으로 규명하고 이를 새로운 간암 치료 표적으로 제시했다고 8일 밝혔다.
정원일 교수 연구팀은 대식세포 침윤에 중요한 역할을 하는 신호 전달 분자인 CX3CR1 케모카인을 발현하는 특정 종양 관련 대식세포가 섬유화로 진행된 암 주변 조직 내로 이동해 활성화된 간 성상세포와 상호작용함을 확인했다. 이때, 활성화된 간 성상세포에서 분비되는 레티노익산이 종양 관련 대식세포의 아르기나아제 1(Arginase-1, 이하 Arg1) 발현을 유도해 아르기닌의 대사를 촉진함으로 세포독성 CD8+ T세포의 증식이 억제되며 간암 발병이 촉진됨을 밝혔다.
특히, 간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양 미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 대식세포 군집을 발견하고, 해당 특성을 가진 대식세포들은 활성화된 간 성상세포와 근접해 있음을 확인했다. 특히 CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질(diethylnitrosamine, DEN)을 이용해 간암을 유발했을 때, 암 주변 조직으로 이주한 종양 관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 연구팀은 확인했다.
암 발병 시 종양 미세환경 내에는 다양한 면역세포들이 존재하고 있고, 특히 세포독성 CD8+ T세포는 항암 면역반응을 일으켜 종양 발생을 억제한다. 그러나 CD8+ T세포의 증식에 필요한 아르기닌이 대식세포의 Arg1으로 인해 고갈되면 CD8+ T세포 군집 감소와 이에 따른 항암 면역반응 감소로 종양 발생이 유도된다. 이러한 대식세포의 Arg1 발현은 근접해 있는 간 성상세포 유래 레티노익산으로 유도되며, 쥐의 간 성상세포 내 레티놀 대사를 억제했을 시 간암이 호전된 것을 연구팀은 확인했다.
연구팀은 이번 연구를 통해 간암 종양 미세환경 내 면역세포와 비실질 세포인 간 성상세포의 상호작용 기전을 대사적 측면에서 최초로 밝히고, 이를 억제했을 시 간암이 호전됨을 통해 간암 치료의 새로운 전략으로 제시했다.
KAIST 의과학대학원 정종민 박사와 최성은 박사과정이 공동 제1 저자로 참여한 이번 연구는 세계적인 국제 학술지 ‘간학 (Hepatology)’ 7월 19일 자 온라인판에 출판됐다. (논문명: CX3CR1+ macrophages interact with hepatic stellate cells to promote hepatocellular carcinoma through CD8+ T cell suppression)
한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단 리더연구 (2021R1A2C3004589) 및 바이오·의료기술개발사업(2022M3A9B6017654, RS-2023-00223831)의 지원으로 수행됐다.
□ 연구개요
1. 연구 배경
간암은 전체 암의 3%의 발병률을 차지하는 만큼 여러 치료 약물에 대한 임상시험이 이루어지고 있다. 현재 여러 암의 치료제로 면역관문억제제가 대표적으로 쓰이고 있으나, 간암의 경우 저조한 반응률과 높은 이상 사례를 보여 더욱 효과적인 치료 표적이 요구되는 실정이다.
간을 이루는 세포들을 대개 실질세포와 비실질세포로 구분된다. 특히나 비실질세포 중 간성상세포는 레티놀 저장을 주로 하는 세포이나 활성화되었을 시 면역세포의 활성을 조절하고 세포외기질 분비를 촉진시켜 섬유화를 유발한다. 최근 간성상세포의 활성이 간암의 발병 및 진행에 기여한다고 알려져 그 중요성이 강조되었으나 정확한 병인 기전은 밝혀지지 않았다.
따라서 본 연구는 종양미세환경 내 간성상세포와 면역세포의 상호작용을 통한 간암 촉진 기전을 규명하고자 아래의 연구를 진행하였다.
2. 연구 내용
본 연구에서는 간암 환자의 간 조직을 이용한 단일세포 유전체 분석에서 종양미세환경 내 CX3CR1과 Arg1을 발현하는 특정 종양관련 대식세포 군집을 발견하였다. 이러한 CX3CR1+ 대식세포들은 CX3CL1을 발현하는 활성화된 간성상세포와 근접해 있음을 확인하여 두 세포 간의 상호작용을 조절하는 인자를 규명하였다. 특히 CX3CR1이 결손된 쥐에 발암물질( diethylnitrosamine, DEN)을 이용하여 화학적으로 간암을 유발하였을 때, 암 주변 조직으로 이주한 종양관련 대식세포의 수가 감소하고 종양의 발생 또한 눈에 띄게 감소한 것을 확인하였다.
특히, 간성상세포는 활성화 시 레티놀 대사 매개 레티노익산 생성이 증가한다. 이때 종양관련 대식세포는 간성상세포에서 유래된 레티노익산에 의해 Arg1 발현이 촉진됨을 확인하였다. 종양관련 대식세포의 Arg1을 통해 아르기닌이 오르니틴으로 변환되면 아르기닌 고갈로 인해 세포독성 CD8+ T 세포의 증식이 감소하고, 이로써 항암 면역반응 감소 때문에 종양 발생이 촉진됨을 규명하였다. 특히나 쥐의 간성상세포 내 레티놀 대사를 약물로 억제하였을 시 대식세포의 Arg1 발현 감소와 세포독성 CD8+ T 세포의 증식이 증가하고, 따라서 간암이 호전된 것을 확인하였다.
3. 기대 효과
본 연구에서는 기존에 치료 표적으로 연구되었던 암-면역세포 중심이 아닌 종양미세환경 내에서 세포 간의 상호작용 기전을 밝힘으로 간암의 진행을 조절할 수 있음을 처음으로 제시하였다. 또한, 앞서 특정한 종양관련 대식세포와 간성상세포의 상호작용을 방해하였을 시 간암이 호전됨을 동물실험에서 확인하였다. 따라서 본 연구에서 제시한 치료 표적과 기존 치료제인 면역관문억제제와 함께 사용했을 시 간암발생에 극적인 치료 효과를 기대해 볼 수 있다.
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(KAIST) 등록2024.08.08