간암세포의 아미노산 공급 차단을 통한 약제 내성을 극복 방안 제시
경북대병원 내분비대사내과 박근규, 최연경 교수 연구팀(공동 1저자 변준규 연구교수, 이승형 박사과정)은 소라페닙(다중표적 키나아제 억제제 / 항암제)에 노출된 간암 세포들이 ‘거대음세포작용’을 통해 아미노산(시스테인 : 아미노산의 일종)을 공급함으로써 항암제 내성을 유도하는 것을 규명함에 따라 간암 치료 효과를 높일 수 있는 새로운 방법을 제시했다.
▹거대음세포작용(macropinocytosis) : 거대한 이질적인 수포를 통해 세포외액과 영양소가 세포 내로 들어오게 하는 과정으로 영양결핍 상태의 종양미세환경에서 암세포의 성장을 돕고 에너지 스트레스 극복에 기여함. KRAS, PTEN 등의 종양유전자의 변이가 거대음세포작용을 증가시키는 것으로 알려져 있음.
최근 간암치료제에 대한 면역기반 치료요법의 발전에도 불구하고 소라페닙은 가장 효과적인 단일 약물요법이지만, 높은 재발률과 내성으로 한계가 있어 약물 반응을 개선하기 위한 치료 전력이 필요한 실정이었다.
경북대병원 내분비대사연구팀은 간암세포에서 거대음세포작용이 유도되면 소라페닙의 항암효과가 상쇄된다는 점을 착안해 거대음세포작용이 소라페닙의 내성 유발에 미치는 영향과 기전을 밝히고자 했다. 연구 결과, 항암제(소라페닙)에 의해 간암세포의 사멸(페롭토시스, ferroptosis)이 유도되지만(그림 1, 좌측), 거대음세포작용으로 공급된 아미노산 때문에 세포사멸이 억제되어 항암제에 대한 내성이 유발됨을 밝혔으며, 고혈압 치료약인 아밀로라이드(Amiloride)를 병용하여 거대음세포작용을 억제하면 항암제 내성을 극복할 수 있다는 점도 확인했다(그림1, 우측).
그림 1. 소라페닙과 거대음세포작용 억제제의 병용 효과의 개념도
▹ 페롭토시스 (ferroptosis) : 세포막의 지질과산화에 의해 발생하는 철 의존적 세포 사멸 경로이며, 세포 내 세포막을 이루는 인지질 분자는 쉽게 과산화가 되는데, 여기에 활성산소(reactive oxygene species)가 발생하게 되면서 결국 세포가 사멸하는 메커니즘임.
▹ 페롭토시스를 유도한 암 치료 : 암 세포는 다양한 경로를 통해 페롭토시스로부터 회피하고자 함. 따라서, 페롭토시스를 촉진시킴으로써 약제내성 암 뿐 아니라 난치성 암을 극복하고자 하는 전략들이 활발히 연구되고 있음.
박근규 교수는 “암세포에서 거대음세포작용은 종양유전자의 변이에 의해 유발된다고 알려졌지만, 본 연구는 종양유전자 변이가 아닌 간암세포에서 항암제에 의해 거대음세포작용이 유도되어 약제 내성을 유발함을 처음으로 규명한 것에 의미가 있으며, 이번 연구 성과를 바탕으로 소라페닙과 거대음세포작용 억제제의 병용치료요법이 새로운 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.
이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단에서 추진하는 중견연구자지원사업, 바이오·의료기술개발사업과 선도연구센터 지원사업의 지원으로 수행됐으며, 종양학 분야의 세계적 권위지인 ‘Journal of Experimental & Clinical Cancer Research (IF: 11.161)’에 게재됐다.
의학약학 경북대학교병원 (2022-03-18)