간섬유증에서만 선택적으로 펩타이드 전달하는 나노 치료제 개발
간섬유증은 다양한 원인의 손상으로 인해 정상적인 간 조직이 섬유화 조직으로 바뀌면서 간의 기능이 저하되는 질병이다. 간섬유화가 지속될 경우 간이 딱딱하게 변하면서 쪼그라드는 간경변증으로 발전할 수 있으며, 심할 경우 간암으로 발전할 수 있다. 간섬유증은 전 세계적으로 수백만 명의 환자를 괴롭히는 질병으로 연간 100만명 이상의 사망 원인이 되고 있다. 간섬유증 치료를 위해 다양한 약물들이 임상 시험 중에 있지만 승인된 약물은 없는 실정이며, 치료법 또한 제한적이다.
간을 구성하고 있는 다양한 세포들 중에 간성상세포 (hepatic stellate cell)는 간섬유화 진행에 있어 중추적인 역할을 한다. 간 조직의 손상으로 간성상세포는 섬유화 특성을 갖는 활성화된 간성상세포 (activated hepatic stellate cell )로 분화되며, 활성화된 간성상세포는 간 조직의 섬유화를 지속적으로 유도한다. 이러한 순환작용으로 인해 활성화된 간성상세포는 간섬유증 치료를 위한 표적으로 주목받고 있다.
서울대학교 약학대학 오유경 교수 연구팀은 펩타이드가 연결된 지질 나노 입자를 활용하여 간 섬유 조직에서 선택적으로 활성화되는 항섬유화 펩타이드 전달 기술 (Liver fibrosis-activated antifibrotic peptide delivery)을 개발하였다. 이는 간섬유증 치료에 적용 가능하며, 간섬유화 동물 모델들에서 모두 섬유증 치료 및 완화 효과를 나타내었다. 본 연구에서 설계된 나노 입자는 정상 조직에서는 치료용 펩타이드의 효능을 나타내지 않으며, 섬유화증이 진행된 조직에서만 치료용 펩타이드를 선택적으로 활성화하여 효과를 나타내도록 설계되었다.
간 섬유화증에서 특이적으로 나타나는 간 성상세포의 특성은 섬유아세포 활성화 단백질 (fibroblast activation protein)이 과발현 되는 것이다. 섬유아세포 활성화 단백질은 펩타이드의 특정 부위를 자를 수 있는 효소 기능이 있는 것으로 알려져 있으며, 이러한 간 성상세포 표면 단백질의 특성을 응용하여, 섬유화된 간 조직에서만 선택적으로 치료 펩타이드를 전달하는 나노 입자가 설계되었다.
오유경 교수 연구팀은 “본 연구는 간 성상세포의 활성화를 억제하는 기존 연구들과 달리 간 섬유화된 조직에서 관찰되는 간 성상세포를 선택적으로 사멸시켜 항섬유증 효과를 극대화한 치료법” 이라고 밝혔으며, “본 나노 전달 플랫폼 내부에 다른 항섬유화 약물을 봉입하여 효과를 더욱 증가시킬 수 있을 것.” 이라고 말했다. 본 연구의 항섬유화 펩타이드의 선택적 활성화 전달기술은 간섬유증 뿐만 아니라 다양한 섬유성 질환의 치료에도 활용 가능할 것으로 기대된다.
이번 연구결과는 서울대학교 약학대학 오유경 교수 연구팀의 이재우 박사(좌)와 변준호 대학원생(우)이 주도하였으며 ‘Fibroblast activation protein activated antifibrotic peptide delivery attenuates fibrosis in mouse models of liver fibrosis’ 논문 제목으로 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스’(Nature Communications) 에 게재되었다.
(사진 설명)
1. 감섬유증이 일어난 간 조직에는 활성화된 간 성상세포(HSC)가 증가합니다. 활성화된 간 성상세포의 표면에는 FAP(Fibroblast Activation Protein)이 과발현 되어 있는것으로 알려져 있습니다.
2. PRL 표면에 수식된 프로멜리틴은 활성화된 간 성상세포 표면의 FAP에 의해 특정서열이 잘리게 되는데 이로 인해 멜리틴을 방출합니다.
3. 방출된 멜리틴은 근처에 존재하는 활성화된 간성상세포에 구멍을 뚫어 선택적으로 세포사멸을 유도합니다.
4. 멜리틴에 의해 활성화된 간성상세포의 개체수가 감소하게 되고, 그 결과 감섬유화된 조직에서 섬유화가 감소하면서 간 섬유증이 치료/완화됩니다.
사진에 있는 4가지 BOX를 화살표 순서로 간략하게 설명하였습니다.
의학약학 서울대학교 약학대학 (2022-05-19)