[임상약리학자와 Project Optimus] Project Optimus 소개
그림 1. US FDA 홈페이지에서 Project Optimus 첫 화면
(https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-optimus, Access date: 2024.01.30)
그림 1의 홈페이지 첫 화면에서 보다시피, Project Optimus의 부제는 “Reforming the dose optimization and dose selection paradigm in oncology” (종양학에서 용량 최적화 및 용량 선택 패러다임의 개혁)이다. 항암제 신약개발과 임상시험에서의 패러다임을 바꾸겠다는 것이다. 화면 스크롤을 내리면 Purpose (목적)와 Goal (목표)을 소개한다. 목적은 어떤 행동을 하는 이유를 뜻하고, 목표는 이 행동으로 얻고자 하는 최종 산물을 말한다. 홈페이지에 기술되어 있는 목적과 목표를 그대로 가져오면서 국문 번역도 하였다. 필자가 직접 번역하였으므로 번역은 완전하지 않을 수 있음을 양해 바란다.
<Purpose (목적)>
The Oncology Center of Excellence (OCE) Project Optimus is an initiative to reform the dose optimization and dose selection paradigm in oncology drug development. Too often, the current paradigm for dose selection—based on cytotoxic chemotherapeutics—leads to doses and schedules of molecularly targeted therapies that are inadequately characterized before initiating registration trials.
Patients may be receiving these novel therapeutics for longer periods of time to maximize the benefit of a drug, which ideally includes not only longer survival but also an improved quality of life.
Poorly characterized dose and schedule may lead to selection of a dose that provides more toxicity without additional efficacy, severe toxicities that require a high rate of dose reductions, intolerable toxicities that lead to premature discontinuation and missed opportunity for continued benefit from the drug, and potentially persistent or irreversible toxicities that limit the options for receiving benefit of subsequent therapies—to name a few examples.
Oncology Center of Excellence (OCE) Project Optimus는 항암제 개발의 용량 최적화 및 용량 선택 패러다임을 개혁하기 위한 이니셔티브입니다. 세포 독성 화학요법에 기반한 현재의 용량 선택 패러다임에서는 임상시험을 시작하기 전에 분자 표적 치료의 용량과 일정이 부적절하게 결정되는 경우가 매우 많습니다.
환자들은 생존 기간 연장뿐 아니라 삶의 질 개선 등 약물의 이점을 극대화하기 위해 이러한 새로운 치료제를 더 오래 투여받을 수 있습니다.
임상시험에서 용량과 일정이 제대로 특성화되지 않으면 아래와 같은 일이 빈번하게 나타납니다:
- 추가 효능 없이 더 높은 독성을 보이는 용량을 투여받을 수 있습니다.
- 감량이 필요한 심각한 독성이 나타날 수 있습니다.
- 약물의 지속적인 혜택을 받을 기회를 놓치고 조기 중단을 초래할 수 있습니다.
- 후속 치료의 혜택을 받을 수 있는 옵션을 제한하는 지속적 또는 비가역적 독성이 나타날 수 있습니다.
<Goal (목표)>
The goal of Project Optimus is to educate, innovate, and collaborate with companies, academia, professional societies, international regulatory authorities, and patients to move forward with a dose-finding and dose optimization paradigm across oncology that emphasizes selection of a dose or doses that maximizes not only the efficacy of a drug but the safety and tolerability as well.
Specific Goals include:
- Communicate expectations for dose-finding and dose optimization, through Guidance, workshops, other public meetings.
- Provide opportunities for and encourage drug developers to meet with FDA Oncology Review Divisions early in their development programs, well before conducting trials intended for registration, to discuss dose-finding and dose optimization.
- Develop strategies for dose finding and dose optimization that leverages nonclinical and clinical data in dose selection, including randomized evaluations of a range of doses in trials. An emphasis of such strategies will be placed on performing these studies as early as possible in the development program and as efficiently as possible to bring promising new therapies to patients.
Optimus leads are Drs. Mirat Shah and Atik Rahman, and a wide range of expertise is represented among the entire project team including medical oncologists, clinical pharmacologists, pharmacologists-toxicologists, statisticians.
Project Optimus의 목표는 기업, 학계, 전문학회, 국제 규제당국, 환자들을 교육, 혁신하고 협력하여 종양학 전반에 걸쳐 약물의 효능뿐 아니라 안전성과 내약성을 극대화하는 용량 선택을 강조하는 용량 탐색 및 용량 최적화 패러다임을 이끌어나가는 것입니다.
구체적인 목표는 다음과 같습니다:
- 가이드라인, 워크숍, 기타 공개 미팅을 통해 용량 결정 및 용량 최적화에 대해 기대하는 바를 전달합니다.
- 의약품 개발자가 임상시험을 실시하기 훨씬 전, 의약품 개발 프로그램 초기에 FDA 종양학 검토 부서(Oncology Review Division)와 만나 용량 찾기 및 최적화에 대해 논의할 수 있는 기회를 제공하고 이를 장려합니다.
- 임상시험에서 다양한 용량에 대한 무작위 평가를 포함하여 용량 선택에 비임상 및 임상 데이터를 활용하는 용량 찾기(dose finding) 및 용량 최적화(dose optimization) 전략을 개발합니다. 이러한 전략은 의약품 개발 프로그램 초기에 가능한 한 빨리, 효율적으로 관련 연구를 수행하여 새롭고 유망한 치료법을 환자에게 제공하는 데 중점을 둡니다.
Optimus의 책임자는 Drs. Mirat Shah and Atik Rahman입니다. 전체 프로젝트 팀에는 종양학자, 임상약리학자, 약리학자-독성학자, 통계학자 등 다양한 전문 인력이 참여하고 있습니다.
구체적 목표의 세 번째 항목에, 비임상과 임상 데이터를 활용하여 용량 최적화 전략을 개발한다고 기술되어 있다. 대표적인 전략이 컴퓨터 모델링을 이용한 Model-Informed Drug Development (MIDD)이다. 그림 2는 MIDD가 어떠한 요소들로 구성되어 있는지 나타낸다. 그림 2에 나와있는 영어 약어 설명을 끝으로 이번 글을 마치겠다. 다음 연재에서는 Project Optimus를 기반으로 수행된 연구들을 소개한다.
- PBPK: Physiological Based PharmacoKinetic modeling and simulation
- QSP: Quantitative Systems Pharmacology
- CiPA: Comprehensive In Vitro Proarrhythmia Assay
- QSAR: Quantitative Structure-Activity Relationship
- QSPR: Quantitative Structure-Property Relationship
그림 2. Model-Informed Drug Development의 구성요소와 목적(회색 풍선).
FDA-AACR Public Workshop 자료 중 Closing Session Slide의 그림을 재가공하였다.
참고문헌
- US FDA Project Optimus, https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-optimus, Accessed 2024.03.12
- FDA-AACR Public Workshop On OPTIMIZING DOSAGES FOR ONCOLOGY DRUG PRODUCTS: QUANTITATIVE APPROACHES TO SELECT DOSAGES FOR CLINICAL TRIALS (https://www.aacr.org/professionals/policy-and-advocacy/regulatory-science-and-policy/events/fda-aacr-workshop-optimizing-dosages-for-oncology-drug-products/)
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BRIC(ibric.org) Bio통신원(선우정) 등록일2024.04.18